Chaque année, il y a quelque 13,3 millions de nouveaux cas d'insuffisance rénale aiguë (IRA), une affliction grave. Anciennement appelée insuffisance rénale aiguë, la maladie produit une accumulation rapide de déchets azotés et diminue la production d'urine, généralement dans les heures ou les jours suivant l'apparition de la maladie. De graves complications s'ensuivent souvent.

AKI est responsable de 1,7 million de décès par an. Protéger les reins sains contre les dommages et traiter les personnes déjà blessées reste un défi important pour la médecine moderne.

Dans les nouvelles recherches publiées dans la revue Nature Génie Biomédical , Hao Yan et ses collègues de l'Université du Wisconsin-Madison et en Chine décrivent une nouvelle méthode de traitement et de prévention de l'IRA. Leur technique implique l'utilisation de minuscules, formes auto-assemblantes mesurant à peine des milliardièmes de mètre de diamètre.

Le triangulaire, les formes tubulaires et rectangulaires sont conçues et construites à l'aide d'une méthode connue sous le nom d'origami ADN. Ici, les propriétés d'appariement des bases des quatre nucléotides de l'ADN sont utilisées pour concevoir et fabriquer des nanostructures d'origami d'ADN (DON), qui s'auto-assemblent et s'accumulent préférentiellement dans les reins.

« La collaboration interdisciplinaire entre la nanomédecine et l'équipe d'imagerie in-vivo dirigée par le professeur Weibo Cai de l'Université du Wisconsin-Madison et l'équipe de nanotechnologie de l'ADN a conduit à une nouvelle application :l'application de nanostructures d'origami d'ADN pour traiter les lésions rénales aiguës, ", dit Yan. "Cela représente un nouvel horizon pour la recherche en nanotechnologie de l'ADN."

Les expériences décrites dans la nouvelle étude, menées sur des souris ainsi que sur des cellules rénales embryonnaires humaines, suggèrent que les DON agissent comme un protecteur rénal rapide et actif et peuvent également soulager les symptômes de l'IRA. La distribution des DON a été examinée par tomographie par émission de positons (TEP). Les résultats ont montré que les nanostructures rectangulaires étaient particulièrement réussies, protégeant les reins contre les dommages aussi efficacement que la principale thérapie médicamenteuse et soulageant une principale source d'IRA connue sous le nom de stress oxydatif.

L'étude est la première à explorer la distribution des nanostructures d'ADN dans un système vivant au moyen de l'imagerie quantitative par TEP et ouvre la voie à une multitude de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de l'IRA ainsi que d'autres maladies rénales.

"C'est un excellent exemple de science d'équipe, avec une collaboration multidisciplinaire et multinationale, " a déclaré Cai. " Les quatre groupes de recherche sont situés dans des pays différents, mais ils communiquent régulièrement et ont une expertise synergique. Les trois premiers auteurs (Dawei Jiang, Zhilei Ge, Hyung-Jun Im) ont également des parcours très différents, un en radiomarquage et imagerie, un en nanostructures d'ADN, et l'autre en médecine nucléaire clinique. Ensemble, ils ont fait avancer le projet."

Organe vital

Les reins remplissent des rôles essentiels dans le corps, éliminer les déchets et l'excès d'eau du sang pour former de l'urine. L'urine s'écoule ensuite des reins vers la vessie par les uretères. Les déchets dans le sang sont produits par la dégradation normale des muscles actifs et des aliments, dont le corps a besoin pour l'énergie et l'auto-réparation.

Les lésions rénales aiguës peuvent varier considérablement en gravité. En AKI avancé, une transplantation rénale est nécessaire ainsi que des thérapies de soutien, y compris la réhydratation et la dialyse. AKI induite par le contraste, une forme courante de la maladie, est causée par des agents de contraste parfois utilisés pour améliorer la clarté de l'imagerie médicale. Un médicament antioxydant connu sous le nom de N-acétylcystéine (NAC) est utilisé en clinique pour protéger les reins contre les agressions toxiques lors de telles procédures, mais une faible biodisponibilité du médicament dans les reins peut limiter son efficacité. (Actuellement, il n'y a pas de remède connu pour l'IRA.)

La nanomédecine, l'ingénierie d'atomes ou de molécules à l'échelle nanométrique pour des applications biomédicales, représente une nouvelle voie passionnante d'exploration médicale et de thérapie. Des recherches récentes dans le domaine ont conduit à des avancées conduisant à l'amélioration de l'imagerie et de la thérapie pour une gamme de maladies, y compris AKI, bien que l'utilisation de nanomatériaux dans les systèmes vivants afin de traiter les maladies rénales ait jusqu'à présent été limitée.

Les propriétés d'appariement des bases des acides nucléiques comme l'ADN et l'ARN permettent la conception de minuscules structures programmables de forme et de taille prévisibles, capable d'accomplir une multitude de tâches. Plus loin, ces nanoarchitectures sont souhaitables pour une utilisation dans les systèmes vivants en raison de leur stabilité, faible toxicité, et une faible immunogénicité.

Nouveaux modèles

L'étude actuelle marque la première enquête sur les nanostructures d'origami d'ADN au sein d'organismes vivants, en utilisant l'imagerie quantitative pour suivre leur comportement. L'imagerie TEP utilisée dans l'étude a permis de disposer d'une méthode quantitative et fiable en temps réel pour étudier la circulation des DON dans un organisme vivant et évaluer leur distribution physiologique. Les DON rectangulaires ont été identifiés comme le traitement le plus efficace pour traiter l'IRA chez la souris, sur la base de l'analyse TEP.

Yan et ses collègues ont préparé une série de DON et ont utilisé le radiomarquage pour étudier leur comportement dans les reins de souris, en utilisant l'imagerie TEP. Les tomodensitogrammes ont montré que les DON s'étaient préférentiellement accumulés dans les reins de souris saines ainsi que de celles atteintes d'IRA induite. Des trois formes utilisées dans les expériences, les DON rectangulaires ont fourni le plus grand avantage en termes de protection et de thérapie et étaient comparables dans leur effet au médicament NAC, considéré comme le traitement de référence pour l'IRA.

Les patients atteints d'insuffisance rénale sont souvent accompagnés de maladies, y compris une incidence élevée de maladies cardiovasculaires et de tumeurs malignes. Une maladie rénale aiguë peut être induite par le processus de stress oxydatif, qui résulte d'une augmentation des déchets contenant de l'oxygène appelés espèces réactives de l'oxygène, qui causent des dommages aux lipides, protéines et ADN. Cela peut se produire lorsque l'équilibre délicat des radicaux libres et des défenses anti-oxydantes est déstabilisé, provoquant une inflammation et accélérant la progression de la maladie rénale. (Les aliments et les suppléments riches en antioxydants agissent pour protéger les cellules des effets nocifs des espèces réactives de l'oxygène.)

Protéger les reins avec la géométrie de l'ADN

Les effets protecteurs et thérapeutiques des DON décrits dans la nouvelle étude sont dus à la capacité des nanostructures à piéger les espèces réactives de l'oxygène, isolant ainsi les cellules vulnérables des dommages dus au stress oxydatif. Cet effet a été étudié dans des lignées de cellules rénales embryonnaires humaines ainsi que chez des souris vivantes. L'accumulation des nanostructures dans les reins sains et malades a fourni un effet thérapeutique accru par rapport à la thérapie AKI traditionnelle. (Les DON ont atténué le stress oxydatif dans les 2 heures suivant l'incubation avec les cellules rénales affectées.)

Une amélioration de la fonction rénale de l'AKI, comparable à l'administration à haute dose du médicament NAC, a été observée suite à l'introduction de nanostructures. L'examen d'échantillons de tissus colorés a en outre confirmé les effets bénéfiques des DON dans le rein.

Les auteurs proposent plusieurs mécanismes pour rendre compte de la persistance dans les reins de nanostructures d'origami correctement repliées, y compris leur résistance aux enzymes digestives, évitement de la surveillance immunitaire et faible absorption des protéines.

Les niveaux de créatinine sérique et d'azote uréique du sang (BUN) ont été utilisés pour évaluer la fonction rénale chez la souris. Les souris AKI traitées avec des DON rectangulaires ont présenté une fonction d'excrétion rénale améliorée comparable à celle des souris recevant un traitement utilisant le médicament principal NAC.

Plus loin, l'équipe a établi la sécurité des DON rectangulaires, évaluer leur potentiel à déclencher une réponse immunitaire chez la souris en examinant les taux sanguins d'interleukine-6 ​​et de facteur de nécrose tumorale alpha. Les résultats ont montré que les DON étaient non immunogénétiques et qu'il y avait une coloration tissulaire du cœur, le foie, la rate, les poumons et les reins ont révélé leur faible toxicité dans les organes primaires, ce qui en fait des candidats attrayants pour une utilisation clinique chez l'homme.

Basé sur le piégeage efficace des espèces réactives de l'oxygène par les DON à la fois dans la culture de cellules rénales humaines et dans les reins de souris vivants, l'étude conclut que l'approche peut en effet fournir une protection localisée des reins contre l'IRA et peut même offrir un traitement efficace pour les reins endommagés par l'IRA ou d'autres troubles rénaux.

L'étude de preuve de concept réussie élargit le potentiel d'une nouvelle génération de nanostructures thérapeutiques programmables, conçu pour relever des défis médicaux de grande envergure, de l'administration intelligente de médicaments à la réparation ciblée d'organes et de tissus.