Des chercheurs du Mechanobiology Institute (MBI) de l'Université nationale de Singapour (NUS) ont identifié un rôle des récepteurs tyrosine kinases dans la régulation de la machinerie mécanosensorielle cellulaire, ce qui est pertinent pour comprendre la base de la croissance cancéreuse et des anomalies du développement. L'ouvrage a été publié en Lettres nano en août 2016.

Contrôler les machines mécanosensorielles

Les cellules vivent dans différents micro-environnements du corps humain. Chacun de ces micro-environnements varie dans leur rigidité, du mou (comme le sang) au dur (comme l'os). Les cellules ont la capacité de détecter et de réagir à différentes rigidités. Pour qu'un tissu se développe correctement, les cellules qu'il contient doivent répondre correctement à divers stimuli, y compris les informations de leur environnement physique.

Pour mesurer la rigidité, ou rigidité, de leur environnement, les cellules utilisent des machines « mécanosensorielles » à l'échelle nanométrique. Ces machines fonctionnent comme des doigts humains. Lorsqu'ils « pincent » la matrice (diverses protéines et sucres qui entourent les cellules), ils déterminent si l'environnement immédiat est doux, rigide, voire solide. Cette information indiquera alors à la cellule si elle doit se déplacer, ou rester et grandir. Pour s'assurer qu'une cellule répond correctement aux informations qu'elle détecte, ces nano-machines doivent être maintenues sous contrôle précis par de nombreux interrupteurs réglementaires « marche ou arrêt ».

Lorsque les signaux « on ou off » sont générés de manière incorrecte, la machinerie cellulaire fonctionnera de manière inappropriée, et cela peut conduire à l'apparition de diverses maladies. Le cancer en particulier est associé à une perte de régulation, et le mauvais contrôle de la mécanosensorielle, motilité, et les programmes de croissance. Le résultat final ici est que les cellules ignorent la rigidité de leur micro-environnement, se libérer de leurs tissus environnants, envahir la circulation sanguine, s'établir dans des régions du corps autrement étrangères, et commencer à croître de manière incontrôlable.

Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) sont une classe de protéines essentielles pour détecter les signaux et déclencher un signal « on ou off » pour d'autres protéines. Les mutations ou les altérations des RTK sont connues pour provoquer des malformations tissulaires au cours du développement et elles fonctionnent souvent de manière erratique dans le cancer. En réalité, plusieurs traitements anticancéreux efficaces ciblent des RTK spécifiques.

Maintenant, Les chercheurs du MBI ont découvert que les RTK régulent également la capacité des cellules à tester la rigidité ou la rigidité de leur environnement, en contrôlant l'activité de la machinerie mécanosensorielle située à la périphérie de la cellule.

Dirigé par le directeur du MBI, le professeur Michael Sheetz, l'équipe de recherche a observé des cellules sur des piliers microfabriqués en utilisant la microscopie à fluorescence et a identifié la formation de petites unités contractiles, qui ressemblait à des sarcomères (les unités contractiles du muscle), se formant au bord avant de la cellule. Chaque unité ressemblant à un sarcomère a ponté deux sites de fixation de la matrice et a tiré dessus simultanément, les faisant dévier l'un vers l'autre. Lorsqu'il fonctionne correctement, ces unités de pincement indiquent à la cellule la rigidité des attaches matricielles.

Connaissant l'importance des RTK dans la régulation des programmes de croissance cellulaire et tissulaire, l'équipe a perturbé ou supprimé divers RTK de ces cellules, et à nouveau observé comment ils utilisaient les unités contractiles de type sarcomère pour pincer la matrice en dessous d'eux. Confirmant leurs soupçons, quand un RTK, connu sous le nom d'AXL a été perturbé, les cellules pincées avec une plus grande force. Cependant, lorsqu'un RTK séparé, connu sous le nom de ROR2 a été perturbé, l'activité de pincement est restée la même force, mais s'est déroulé sur une plus longue période. Ces altérations des pinces les ont amenées à réagir aux matrices molles comme si elles étaient rigides, qui a encouragé les cellules à se développer dans des environnements mous, alors qu'ils ne le feraient pas normalement.

Il est connu que les cellules cancéreuses peuvent ignorer la rigidité de leur environnement et initier la motilité cellulaire ou les voies de croissance malgré tout. Par ailleurs, les interactions modifiées entre l'AXL et les composants de la machinerie mécanosensorielle avaient auparavant été attribuées au passage d'une croissance cellulaire normale à l'établissement de tumeurs malignes; cependant, la base de cette relation est restée incertaine. On pense maintenant que dans certains cancers, la capacité des cellules à se répandre dans tout le corps, et établir de nouvelles tumeurs résultant du fonctionnement erratique de la machinerie mécanosensorielle à la suite d'une signalisation RTK anormale. Cette recherche renouvelle l'idée que le ciblage de RTK spécifiques est bénéfique dans la lutte contre le cancer et on espère qu'avec de nouvelles recherches, les scientifiques identifieront de nouvelles façons de reprendre le contrôle des machines mécanosensorielles dans les cellules cancéreuses afin de restaurer des schémas de croissance normaux.