ARN interférence (ARNi), une technique qui peut désactiver des gènes spécifiques à l'intérieur des cellules vivantes, détient un grand potentiel pour traiter de nombreuses maladies causées par des gènes défectueux. Cependant, il a été difficile pour les scientifiques de trouver des moyens sûrs et efficaces d'acheminer l'ARN bloquant les gènes vers les bonnes cibles.

Jusqu'à ce point, les chercheurs ont obtenu les meilleurs résultats avec l'ARNi ciblé sur les maladies du foie, en partie parce que c'est une destination naturelle pour les nanoparticules. Mais maintenant, dans une étude publiée dans le numéro du 11 mai de Nature Nanotechnologie , une équipe dirigée par le MIT rapporte avoir réalisé le plus puissant silençage génique d'ARNi à ce jour dans les tissus non hépatiques.

En utilisant des nanoparticules conçues et criblées pour la délivrance endothéliale de courts brins d'ARN appelés siARN, les chercheurs ont pu cibler l'ARNi sur les cellules endothéliales, qui forment les revêtements de la plupart des organes. Cela soulève la possibilité d'utiliser l'ARNi pour traiter de nombreux types de maladies, y compris le cancer et les maladies cardiovasculaires, disent les chercheurs.

"Il y a eu une quantité croissante d'excitation au sujet de la livraison au foie en particulier, mais afin d'atteindre le large potentiel de la thérapie ARNi, il est important que nous puissions également atteindre d'autres parties du corps, " dit Daniel Anderson, le professeur agrégé Samuel A. Goldblith de génie chimique, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research et de l'Institute for Medical Engineering and Science du MIT, et l'un des auteurs principaux de l'article.

L'autre auteur principal de l'article est Robert Langer, le professeur David H. Koch Institute au MIT et membre du Koch Institute. Les auteurs principaux sont James Dahlman, étudiant diplômé du MIT, et Carmen Barnes d'Alnylam Pharmaceuticals.

Livraison ciblée

L'ARNi est un processus naturel, découvert en 1998, qui permet aux cellules de contrôler leur expression génétique. L'information génétique est normalement transportée de l'ADN dans le noyau aux ribosomes, structures cellulaires où sont fabriquées les protéines. De courts brins d'ARN appelés siARN se lient à l'ARN messager qui porte cette information génétique, l'empêchant d'atteindre le ribosome.

Anderson et Langer ont déjà développé des nanoparticules, maintenant en développement clinique, qui peut délivrer des siARN aux cellules hépatiques appelées hépatocytes en enrobant les acides nucléiques dans des matières grasses appelées lipidoïdes. Les hépatocytes s'accrochent à ces particules car elles ressemblent aux gouttelettes grasses qui circulent dans le sang après la consommation d'un repas riche en graisses.

« Le foie est une destination naturelle pour les nanoparticules, " dit Anderson. " Cela ne veut pas dire qu'il est facile de livrer de l'ARN au foie, mais cela signifie que si vous injectez des nanoparticules dans le sang, ils finiront probablement là-bas."

Les scientifiques ont réussi à délivrer de l'ARN à des organes non hépatiques, mais l'équipe du MIT voulait concevoir une approche qui pourrait atteindre l'ARNi avec des doses plus faibles d'ARN, ce qui pourrait rendre le traitement plus efficace et plus sûr.

Les nouvelles particules MIT sont constituées d'au moins trois sphères concentriques constituées de courtes chaînes d'un polymère chimiquement modifié. L'ARN est emballé dans chaque sphère et libéré une fois que les particules pénètrent dans une cellule cible.

Silençage génique

Une caractéristique clé du système MIT est que les scientifiques ont pu créer une "bibliothèque" de nombreux matériaux différents et évaluer rapidement leur potentiel en tant qu'agents de livraison. Ils ont testé environ 2, 400 variantes de leurs particules dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus en mesurant si elles pouvaient désactiver un gène codant pour une protéine fluorescente qui avait été ajoutée aux cellules. Ils ont ensuite testé les cellules endothéliales les plus prometteuses pour voir si elles pouvaient interférer avec un gène appelé TIE2, qui s'exprime presque exclusivement dans les cellules endothéliales.

Avec les particules les plus performantes, les chercheurs ont réduit l'expression des gènes de plus de 50 %, pour une dose de seulement 0,20 milligramme par kilogramme de solution, soit environ un centième de la quantité requise avec les véhicules d'administration d'ARNi endothéliaux existants. Ils ont également montré qu'ils pouvaient bloquer jusqu'à cinq gènes à la fois en délivrant différentes séquences d'ARN.

Les meilleurs résultats ont été observés dans les cellules endothéliales pulmonaires, mais les particules ont également délivré avec succès de l'ARN aux reins et au cœur, entre autres organes. Bien que les particules aient pénétré les cellules endothéliales du foie, ils ne sont pas entrés dans les hépatocytes du foie.

"Ce qui est intéressant, c'est qu'en changeant la chimie de la nanoparticule, vous pouvez affecter la livraison à différentes parties du corps, parce que les autres formulations sur lesquelles nous avons travaillé sont très puissantes pour les hépatocytes mais pas si puissantes pour les tissus endothéliaux, " dit Anderson.

Pour démontrer le potentiel de traitement des maladies pulmonaires, les chercheurs ont utilisé les nanoparticules pour bloquer deux gènes impliqués dans le cancer du poumon :le récepteur VEGF 1 et Dll4, qui favorisent la croissance des vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs. En les bloquant dans les cellules endothéliales pulmonaires, les chercheurs ont pu ralentir la croissance des tumeurs pulmonaires chez la souris et également réduire la propagation des tumeurs métastatiques.

Masanori Aikawa, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School, décrit la nouvelle technologie comme "une contribution monumentale" qui devrait aider les chercheurs à développer de nouveaux traitements et à en apprendre davantage sur les maladies du tissu endothélial telles que l'athérosclérose et la rétinopathie diabétique, qui peut provoquer la cécité.

"Les cellules endothéliales jouent un rôle très important dans plusieurs étapes de nombreuses maladies, de l'initiation à l'apparition des complications cliniques, " dit Aikawa, qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche. "Ce type de technologie nous donne un outil extrêmement puissant qui peut nous aider à comprendre ces maladies vasculaires dévastatrices."

Les chercheurs prévoient de tester des cibles potentielles supplémentaires dans l'espoir que ces particules pourraient éventuellement être déployées pour traiter le cancer, athérosclérose, et d'autres maladies.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.