Les nanoparticules qui délivrent de courts brins d'ARN offrent un moyen de traiter le cancer et d'autres maladies en bloquant les gènes défectueux. Bien que cette approche se soit révélée prometteuse, les scientifiques ne savent toujours pas exactement ce qu'il advient des nanoparticules une fois qu'elles pénètrent dans leurs cellules cibles.

Une nouvelle étude du MIT met en lumière le sort des nanoparticules et suggère de nouvelles façons de maximiser la livraison des brins d'ARN qu'elles transportent, connu sous le nom d'ARN interférent court (ARNsi).

« Nous avons pu développer des nanoparticules capables de fournir des charges utiles dans les cellules, mais nous n'avons pas vraiment compris comment ils font, " dit Daniel Anderson, le professeur agrégé Samuel Goldblith de génie chimique au MIT. "Une fois que vous savez comment cela fonctionne, il est possible que vous puissiez bricoler le système et le faire mieux fonctionner. »

Anderson, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et de l'Institute for Medical Engineering and Science du MIT, est le chef d'une équipe de recherche qui a entrepris d'examiner comment les nanoparticules et leurs charges utiles de médicaments sont traitées au niveau cellulaire et subcellulaire. Leurs conclusions paraissent dans le numéro du 23 juin de Biotechnologie naturelle . Robert Langer, le professeur David H. Koch Institute au MIT, est également auteur de l'article.

Une approche de délivrance d'ARN qui s'est révélée particulièrement prometteuse consiste à emballer les brins avec un matériau de type lipidique; des particules similaires sont actuellement en développement clinique pour le cancer du foie et d'autres maladies.

Grâce à un processus appelé ARN interférence, siRNA cible l'ARN messager (ARNm), qui transporte des instructions génétiques de l'ADN d'une cellule au reste de la cellule. Lorsque l'ARNsi se lie à l'ARNm, le message porté par cet ARNm est détruit. L'exploitation de ce processus pourrait permettre aux scientifiques de désactiver les gènes qui permettent aux cellules cancéreuses de se développer sans contrôle.

Les scientifiques savaient déjà que les nanoparticules porteuses d'ARNsi pénètrent dans les cellules par un processus, appelé endocytose, par lequel les cellules engloutissent de grosses molécules. L'équipe du MIT a découvert qu'une fois que les nanoparticules pénètrent dans les cellules, elles sont piégées dans des bulles connues sous le nom de vésicules endocytiques. Cela empêche la plupart des siRNA d'atteindre son ARNm cible, qui est situé dans le cytosol de la cellule (le corps principal de la cellule).

Cela se produit même avec les matériaux de livraison de siRNA les plus efficaces, suggérant qu'il y a beaucoup de place pour améliorer le taux de livraison, dit Anderson.

"Nous pensons que ces particules peuvent être rendues plus efficaces. Elles sont déjà très efficaces, au point où des microgrammes de médicament par kilogramme d'animal peuvent fonctionner, mais ces types d'études nous donnent des indices sur la façon d'améliorer les performances, " dit Anderson.

Embouteillage moléculaire

Les chercheurs ont découvert qu'une fois que les cellules ont absorbé les nanoparticules d'ARN lipidique, ils sont décomposés en une heure environ et excrétés des cellules.

Ils ont également identifié une protéine appelée Niemann Pick type C1 (NPC1) comme l'un des principaux facteurs du processus de recyclage des nanoparticules. Sans cette protéine, les particules ne pouvaient pas être excrétées des cellules, donnant au siRNA plus de temps pour atteindre ses cibles. "En l'absence du PNJ1, il y a un embouteillage, et siRNA a plus de temps pour s'échapper de cet embouteillage car il y a un arriéré, " dit Gaurav Sahay, un post-doctorant du MIT et auteur principal de l'article Nature Biotechnology.

Dans des études de cellules cultivées en laboratoire sans NPC1, les chercheurs ont découvert que le niveau de silençage génique obtenu avec l'interférence ARN était 10 à 15 fois supérieur à celui des cellules normales.

Le manque de NPC1 provoque également un trouble de stockage lysosomal rare qui est généralement fatal dans l'enfance. Les résultats suggèrent que les patients atteints de ce trouble pourraient grandement bénéficier d'une thérapie par interférence ARN potentielle délivrée par ce type de nanoparticule, disent les chercheurs. Ils envisagent maintenant d'étudier les effets de l'inactivation du gène NPC1 sur l'administration d'ARNsi chez les animaux, dans le but de tester d'éventuels traitements par siRNA pour le trouble.

Les chercheurs recherchent également d'autres facteurs impliqués dans le recyclage des nanoparticules qui pourraient constituer de bonnes cibles pour éventuellement ralentir ou bloquer le processus de recyclage, qui, selon eux, pourraient aider à rendre les médicaments d'interférence ARN beaucoup plus puissants. Les moyens possibles de le faire pourraient inclure l'administration d'un médicament qui interfère avec le recyclage des nanoparticules, ou créer des matériaux nanoparticulaires qui peuvent plus efficacement échapper au processus de recyclage.

"Cet article décrit un moyen nouveau et très important d'améliorer la puissance des systèmes d'administration d'ARNsi en inhibant les protéines qui recyclent le matériel importé hors de la cellule, " dit Pieter Cullis, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université de la Colombie-Britannique qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche. "Il est possible que cette approche donne lieu à des améliorations de l'ordre de grandeur de la puissance requises pour que les thérapies à base d'ARNsi soient des agents plus généralement efficaces pour traiter la maladie."

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.