Des scientifiques de l'EPFL ont créé un nouveau modèle informatique qui peut aider à mieux concevoir des médicaments allostériques, qui contrôlent les protéines "à distance".

Les enzymes sont de grosses protéines impliquées dans pratiquement tous les processus biologiques, facilitant une multitude de réactions biochimiques dans nos cellules. À cause de ce, l'un des plus grands efforts de conception de médicaments aujourd'hui vise à contrôler les enzymes sans interférer avec leurs sites dits actifs, la partie de l'enzyme où la réaction biochimique a lieu. Cette approche « à distance » est appelée « régulation allostérique », et la prédiction des voies allostériques pour les enzymes et autres protéines a suscité un intérêt considérable. Des scientifiques de l'EPFL, avec des collègues aux États-Unis et au Brésil, ont maintenant développé un nouvel outil mathématique qui permet des prédictions allostériques plus efficaces. L'ouvrage est publié dans PNAS .

Médicaments allostériques

La régulation allostérique est un mécanisme moléculaire fondamental qui module de nombreux processus cellulaires, les affiner et les rendre plus efficaces. La plupart des protéines contiennent des parties dans leur structure éloignées de leur site actif qui peuvent être ciblées pour influencer leur comportement "à distance". Lorsqu'une molécule modulatrice allostérique, qu'elle soit naturelle ou synthétique, se lie à un tel site, il modifie la structure 3D de la protéine, affectant ainsi sa fonction.

La principale raison pour laquelle les sites allostériques présentent un tel intérêt pour la conception de médicaments est qu'ils peuvent être utilisés pour inhiber ou améliorer l'activité d'une protéine, par exemple. la force de liaison d'une enzyme ou d'un récepteur. Par exemple, le diazépam (Valium) agit sur un site allostérique du récepteur GABAA dans le cerveau, et augmente sa capacité de liaison. Son antidote, flumazénil (Lanexat), agit sur le même site, mais inhibe à la place le récepteur.

En général, un médicament allostérique serait également utilisé à une dose comparativement plus faible qu'un médicament agissant directement sur le site actif de la protéine, fournissant ainsi des traitements plus efficaces avec moins d'effets secondaires.

Développer un modèle allostérique

Malgré l'importance des processus allostériques, nous ne comprenons toujours pas complètement comment une molécule se liant à une partie distante et apparemment sans importance d'une grande protéine peut changer sa fonction de manière aussi spectaculaire. La clé réside dans l'architecture globale de la protéine, qui détermine quels types de changements 3D un effet allostérique aura.

Le laboratoire de Matthieu Wyart à l'EPFL a cherché à répondre à plusieurs questions concernant notre compréhension actuelle des architectures allostériques. Les scientifiques les classent en deux types :les charnières, qui provoquent des changements 3D en forme de ciseaux, et cisaille, qui impliquent deux avions se déplaçant côte à côte. Bien qu'il soit clair mécaniquement, les deux modèles ne capturent pas tous les cas d'effets allostériques, où certaines protéines ne peuvent pas être classées comme ayant des architectures de charnière ou de cisaillement.

Les chercheurs ont exploré des architectures allostériques alternatives. Spécifiquement, ils ont examiné la structure des protéines comme des sphères emballées au hasard qui peuvent évoluer pour accomplir une fonction donnée. Quand une sphère se déplace d'une certaine manière, ce modèle peut aider les scientifiques à suivre son impact structurel sur la protéine entière.

En utilisant cette approche, les scientifiques ont abordé plusieurs questions auxquelles les modèles conventionnels ne répondent pas de manière satisfaisante. Quels types d'« architectures » 3D sont sensibles aux effets allostériques ? Combien de protéines fonctionnelles avec une architecture similaire sont-elles ? Comment peut-on les modéliser et les faire évoluer dans un ordinateur pour offrir des prédictions pour la conception de médicaments ?

En utilisant la théorie et la puissance informatique, l'équipe a développé un nouveau modèle qui peut prédire le nombre de solutions, leurs architectures 3D et comment les deux se rapportent les uns aux autres. Chaque solution peut même être imprimée dans une imprimante 3D pour créer un modèle physique.

Le modèle propose une nouvelle hypothèse pour les architectures allostériques, introduisant le concept que certaines régions de la protéine peuvent agir comme des leviers. Ces leviers amplifient la réponse induite par la fixation d'un ligand et permettent une action à distance. Cette architecture est une alternative aux conceptions de charnière et de cisaillement reconnues dans le passé. L'approche computationnelle peut également être utilisée pour étudier la relation entre la co-évolution, mécanique, et fonction, tout en étant ouvert à de nombreuses extensions dans le futur.