Les humains ingèrent généralement la plupart des acides gras dont ils ont besoin par le biais de leur alimentation. Pourtant, la biosynthèse des acides gras reste une voie métabolique vitale. Pour les levures et les bactéries, c'est même indispensable.
De grands complexes multimères de différentes enzymes catalysent la biosynthèse des acides gras chez les levures et les organismes supérieurs, tandis que les homologues bactériens sont représentés par des protéines individuelles. Bien que l'architecture de la machinerie biosynthétique des acides gras varie considérablement selon les organismes, les réactions catalysées et les modules enzymatiques individuels se ressemblent.
Les équipes de Max Planck dirigées par Holger Stark, chef du Département de dynamique structurelle, et Ashwin Chari, chef du groupe de recherche Biochimie structurale et mécanismes, ont maintenant résolu la structure tridimensionnelle du FAS de levure, pour la première fois à un résolution sans précédent :1,9 angströms, 19 millions de fois plus petite qu'un millimètre.
"En biologie structurale, dépasser la barrière des deux angströms est essentiel pour comprendre la chimie cellulaire", explique le directeur de Max Planck. "Nous révélons les parties les plus internes du SAF et pouvons observer à la fois les réactions enzymatiques et les détails chimiques de la façon dont les protéines interagissent avec les petites molécules."
La combinaison de la biochimie et de la microscopie cryoélectronique à haute résolution a joué un rôle déterminant dans le succès des scientifiques de Göttingen. Pour leurs expériences, ils ont utilisé le microscope électronique à la plus haute résolution au monde, capable de résoudre les atomes individuels d'une protéine.
Cependant, visualiser le FAS avec une haute précision ne suffit cependant pas à comprendre sa fonction. Semblable à son homologue humain, le FAS fongique synthétise les acides gras en sept étapes de réaction individuelles en utilisant des précurseurs chimiques définis de manière cyclique et répétitive. Chaque étape chimique individuelle est effectuée par un module enzymatique distinct au sein de FAS.
La chaîne d’acides gras en croissance doit donc être transportée d’un module enzymatique à l’autre selon une séquence efficace et ordonnée. Une navette moléculaire, appelée protéine porteuse d'acyle (ACP), effectue cette tâche importante et orchestre la chorégraphie des réactions chimiques nécessaires à la biosynthèse des acides gras.
Observer la navette moléculaire en action
Les équipes de Stark et Chari ont également pu filmer le SAF en action et reconstituer un cycle complet de biosynthèse des acides gras. Pour cela, les chercheurs ont utilisé une combinaison de méthodes pour suivre l’ACP dans le labyrinthe du SAF. Initialement, ils ont initié la biosynthèse des acides gras dans un tube à essai et arrêté son activité en congelant rapidement les molécules de FAS après différentes périodes de temps. Cela a permis d'arrêter le SAF dans des états distincts de biosynthèse des acides gras.
Le microscope cryoélectronique a ensuite photographié des instantanés du cycle FAS. "Trouver la combinaison précise et les quantités de substrats nécessaires pour arrêter le SAF aux points critiques du cycle de production était un défi technique majeur", explique Chari, chef du groupe de recherche. "Nous ne pouvons reconstruire l'intégralité du cycle de biosynthèse des acides gras que si toutes les transitions pertinentes sont visualisées et décrites avec précision par des modèles."
L'étape suivante a été l'élucidation assistée par ordinateur des structures tridimensionnelles du FAS.
Kashish Singh, premier auteur de l'article désormais publié dans la revue Cell , explique la procédure complexe, "Nous avons développé des procédures de traitement d'images qui décomposent le SAF en compartiments fonctionnels individuels. Nous avons ensuite trié les structures de manière à ce que la séquence d'images représente un cycle de biosynthèse d'acides gras. À l'aide de ces instantanés, nous avons été enfin capable de suivre comment la petite molécule ACP interagit avec certains sites du FAS et d'autres molécules au cours de la production d'acides gras. "
Meina Neumann-Schaal, chef de département à l'Institut Leibniz Collection allemande de micro-organismes et de cultures cellulaires GmbH, rapporte que cette molécule est également pertinente sur le plan médical :« L'ACP du FAS de levure contient une région structurelle qui manque à son homologue humain. »
Cela fait de cette molécule un point de départ prometteur pour inhiber les organismes pathogènes qui utilisent également le FAS de type levure. Il s'agit notamment des levures pathogènes telles que Candida albicans, qui infectent les muqueuses, ainsi que des mycobactéries, l'agent infectieux à l'origine de la tuberculose. Comme la tuberculose multirésistante constitue toujours un défi pour le succès du traitement, il existe un besoin urgent de nouveaux inhibiteurs.
Une autre découverte de la recherche pourrait potentiellement être utilisée pour les progrès biotechnologiques. Les équipes de Chari et Stark ont apporté la preuve que des modules enzymatiques supplémentaires peuvent être incorporés au FAS pour modifier son activité. "Avec une activité normale, le FAS fournit un mélange d'acides gras à chaîne courte et longue. À l'avenir, un FAS personnalisé pourrait être utilisé pour produire des acides gras de longueurs de chaîne souhaitées", explique Chari.
Ceux-ci sont nécessaires à l’industrie chimique pour produire, entre autres, des cosmétiques, des savons et des arômes. Il s’agit notamment d’éléments de base pour les produits pharmaceutiques et les biocarburants. Les équipes de recherche de Göttingen voient également une opportunité de produire des acides gras de manière durable en utilisant des usines biosynthétiques FAS spécifiquement modifiées, au lieu de les extraire du pétrole brut ou de l'huile de palme comme c'est le cas actuellement.
Plus d'informations : Kashish Singh et al, Reconstruction d'un cycle de synthèse d'acides gras à partir d'instantanés structurels de protéines porteuses d'acyles et de cofacteurs, Cell (2023). DOI :10.1016/j.cell.2023.10.009
Informations sur le journal : Cellule
Fourni par la Société Max Planck
