Au milieu de milliers de souches bactériennes dans une collection de spécimens naturels de l'Institut Herbert Wertheim UF Scripps pour l'innovation et la technologie biomédicales, plusieurs flacons fragiles contenaient quelque chose d'inattendu et peut-être très utile.

Écrit dans la revue Nature Chemical Biology , une équipe dirigée par le chimiste Ben Shen, Ph.D., a décrit la découverte de deux nouvelles enzymes, dont certaines possèdent des propriétés particulièrement utiles qui pourraient aider à lutter contre les maladies humaines, notamment le cancer. La découverte, publiée la semaine dernière, offre des moyens potentiellement plus simples d'étudier et de fabriquer des produits chimiques naturels complexes, y compris ceux qui pourraient devenir des médicaments.

La contribution des produits chimiques bactériens à l'histoire de la découverte de médicaments est remarquable, a déclaré Shen, qui dirige le Centre de découverte des produits naturels de l'institut, l'une des plus grandes collections de produits naturels microbiens au monde.

"Peu de gens réalisent que près de la moitié des antibiotiques et des médicaments anticancéreux approuvés par la FDA sur le marché sont des produits naturels ou en sont inspirés", a déclaré Shen. "La nature est le meilleur chimiste pour fabriquer ces produits naturels complexes. Nous appliquons des technologies génomiques et des outils informatiques modernes pour comprendre leur chimie et leur enzymologie fascinantes, ce qui conduit à des progrès à une vitesse sans précédent. Ces enzymes en sont le dernier exemple passionnant."

Les enzymes découvertes par l’équipe portent un nom descriptif, quoique compliqué. On les appelle « oxygénases sans cofacteurs ». Cela signifie que les enzymes bactériennes extraient l'oxygène de l'air et l'incorporent dans de nouveaux composés, sans avoir besoin des métaux typiques ou d'autres cofacteurs pour déclencher la réaction chimique nécessaire.

Cette nouvelle façon de synthétiser des substances défensives conférerait un avantage de survie, permettant à l'organisme de repousser les infections ou les envahisseurs. Et parce que les enzymes sont pour les chimistes ce que les forets ou les lames de scie sont pour un charpentier, elles offrent aux scientifiques de nouvelles façons de créer des objets utiles, ont déclaré les premiers auteurs de l'article, les chercheurs postdoctoraux Chun Gui, Ph.D., et Edward Kalkreuter, Ph.D. .

Dans l'immédiat, la découverte des enzymes TnmJ et TnmK2 résout un mystère persistant sur la façon dont un composé antibiotique et anticancéreux potentiel que le laboratoire Shen avait découvert pour la première fois en 2016, la tiancimycine A, a atteint une telle puissance, ont déclaré Gui et Kalkreuter.

Les enzymes permettent aux bactéries de produire des composés permettant de cibler et de briser l'ADN, a déclaré Gui. Cela serait extrêmement utile pour combattre un virus ou un autre germe ou pour tuer le cancer.

La tiancimycine A est en cours de développement dans le cadre d'une thérapie par anticorps ciblant le cancer. Ces types de thérapies combinées anticorps-médicaments représentent une nouvelle approche en croissance rapide dans la lutte contre le cancer. Mais une étape cruciale dans l’utilisation de la tiancimycine A comme charge utile d’un anticorps consiste à en produire suffisamment pour l’étudier à plus grande échelle. Cela s'est avéré difficile.

"Même après avoir identifié les gènes responsables du codage de la tiancimycine A, plusieurs des étapes nécessaires à sa synthèse ne pouvaient pas être prédites", a déclaré Gui. "Les deux enzymes décrites dans la présente étude sont très inhabituelles."

La tiancimycine A a été trouvée pour la première fois dans une bactérie vivant dans le sol, un type de Streptomyces provenant de la collection de souches du Natural Products Discovery Center. Pour fabriquer sa puissante arme chimique, l’organisme devait résoudre un problème. Il a dû, d’une manière ou d’une autre, rompre trois liaisons carbone-carbone très stables et les remplacer par des liaisons carbone-oxygène plus réactives. Pendant longtemps, les scientifiques n'ont pas pu comprendre comment les bactéries réussissaient cet exploit.

Pour percer le mystère, il a fallu trouver d'autres bactéries productrices de produits naturels similaires à la tiancimycine A parmi la collection du Centre de découverte des produits naturels de l'institut, qui compte 125 000 souches bactériennes, et analyser leurs génomes pour rechercher des indices évolutifs.

La collection historique a longtemps été conservée dans le sous-sol d'une société pharmaceutique, rassemblée pendant des décennies après la découverte de la pénicilline dans l'espoir de la communauté scientifique de trouver le prochain grand antibiotique. La collection a généré plusieurs médicaments historiquement importants au fil des ans, notamment la streptomycine, un antibiotique antituberculeux, et le sirolimus, un médicament destiné aux transplantations d'organes. Mais la majorité des souches bactériennes lyophilisées de la collection reposaient dans leurs flacons en verre, inexplorées.

En 2018, Shen a remporté un concours pour cette collection, afin qu’elle puisse faire l’objet d’une étude approfondie dans un cadre universitaire, où elle serait ouverte à la science. Son équipe développe actuellement des moyens d'étudier les souches, de lire leur génome et de déposer les informations dans une base de données consultable accessible à la communauté scientifique.

Les techniques modernes de séquençage du génome et de bioinformatique prouvent qu'il peut y avoir jusqu'à 30 groupes de gènes intéressants dans chaque souche de bactérie étudiée, et nombre d'entre eux codent pour des produits naturels jamais documentés auparavant par les scientifiques, a déclaré Shen, membre du Centre de lutte contre le cancer UF Health.

La découverte des nouvelles enzymes sans cofacteurs n'est que le dernier exemple de la richesse chimique de la collection de l'Institut Wertheim UF Scripps, a déclaré Shen. Leur découverte a suscité un nouvel enthousiasme quant à la poursuite des recherches sur les raisons pour lesquelles cette chimie unique a évolué et sur la manière dont elle pourrait s'avérer utile.

"Cette publication souligne combien de surprises la nature nous réserve encore", a déclaré Shen. "Elle peut nous apprendre beaucoup sur la chimie et la biologie fondamentales et nous fournir les outils et l'inspiration dont nous avons besoin pour traduire les résultats de laboratoire en médicaments qui ont un impact sur la société et répondent à de nombreux problèmes. problèmes auxquels l'humanité est confrontée."

Outre Shen, Gui et Kalkreuter, les auteurs de l'étude intitulée « Les oxygénases sans cofacteurs guident la biosynthèse des enediynes fusionnées à l'anthraquinone » incluent Yu-Chen Liu, Ph.D. ; Gengnan Li, Ph.D. ; Andrew D. Steele, Ph.D. ; Dong Yang, Ph.D. du Wertheim UF Scripps Institute et Changsoo Chang, Ph.D., du Laboratoire national d'Argonne.

Plus d'informations : Chun Gui et al, Les oxygénases sans cofacteurs guident la biosynthèse des enediynes fusionnées à l'anthraquinone, Nature Chemical Biology (2023). DOI :10.1038/s41589-023-01476-2

Informations sur le journal : Nature Chimie Biologie

Fourni par l'Université de Floride