Les chercheurs dirigés par le professeur Wang Lei de l'Institut de biophysique de l'Académie chinoise des sciences (CAS) et leurs collaborateurs ont identifié la cible directe du vinigrol en tant que protéine disulfure isomérase (PDI) sur la membrane cellulaire. Le vinigrol active la protéase ADAM17 en inhibant la PDI, puis conduit à l'excrétion des récepteurs immunitaires TNFR1, antagonisant ainsi la signalisation du TNF-α.
L'étude a été publiée dans Cell Chemical Biology. le 31 octobre.
Le produit naturel (–)-vinigrol a un large éventail d'activités biologiques, telles que l'anti-hypertension, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, etc. Le vinigrol peut s'opposer à la signalisation du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α).
Compte tenu du rôle central de la voie de transduction du signal médiée par le TNF-α et son récepteur TNFR1 dans la pathogenèse des maladies auto-immunes, le développement de nouveaux inhibiteurs puissants et sélectifs de petites molécules de la signalisation du TNF-α est important pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. /P>
L’équipe de recherche a conçu et synthétisé une sonde bioactive de petites molécules de photoaffinité et l’a combinée avec une technologie de profilage des protéines basée sur l’activité pour découvrir que la PDI pourrait être la cible protéique du vinigrol. Il convient de noter que les processus physiologiques impliqués par le PDI (tels que l'invasion du VIH, l'agrégation plaquettaire) sont fortement liés à l'activité biologique du vinigrol.
Les chercheurs ont ensuite mené des études de vérification des cibles et de mécanismes, montrant que le vinigrol se lie au domaine b' du PDI et inhibe ses diverses activités, notamment la réduction, l'oxydation, l'isomérisation et le chaperon moléculaire. Au niveau cellulaire, comme les inhibiteurs de la PDI et les anticorps PDI signalés, le vinigrol peut inhiber la mort cellulaire induite par le TNF-α, améliorer l'activité protéase de l'ADAM17 et induire le clivage du TNFR1.
Dans le modèle murin de polyarthrite rhumatoïde induite par le collagène, le vinigrol peut réduire efficacement le score arthritique et les lésions articulaires en induisant l'excrétion du TNFR1.
Cette étude démontre que cibler le module de signalisation PDI-ADAM17 pour réguler l'excrétion des récepteurs de cytokines est une stratégie potentielle pour le traitement des maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde.
Plus d'informations : Yinhua Zhu et al, Le marquage par photoaffinité couplé à la protéomique identifie que le module PDI-ADAM17 est ciblé par le (-)-vinigrol pour induire l'excrétion de TNFR1 et améliorer la polyarthrite rhumatoïde chez la souris, Biologie chimique cellulaire (2023). DOI :10.1016/j.chambiol.2023.10.003
Informations sur le journal : Biologie chimique cellulaire
Fourni par l'Académie chinoise des sciences
