Une voie que les scientifiques explorent actuellement pour le développement de nouveaux produits pharmaceutiques implique la synthèse de composés bioactifs présents dans la phytothérapie chinoise. Cet effort de collaboration, combinant les connaissances traditionnelles et les méthodes scientifiques modernes, se concentre sur les composés pharmaceutiquement pertinents présents dans les plantes médicinales pour une synthèse à grande échelle.

Un composé important dans ce contexte est la merrillianine, un type de sesquiterpène d'illicium isolé en 2002 à partir du fruit d'Illicium merrillianum, une plante appartenant au même genre que l'anis étoilé. Les sesquiterpènes d'illicium sont des composés naturels prometteurs pour le traitement des maladies du système nerveux.

Cependant, la merrillianine a une structure complexe avec un arrangement central de six centres carbonés stéréogéniques consécutifs, dont trois centres stéréogéniques carbonés quaternaires et trois anneaux fusionnés à deux carbones. Cette complexité a posé des défis pour la synthèse artificielle de la merrillianine, conduisant à des progrès limités dans son application pratique depuis son isolement.

Dans une étude révolutionnaire publiée dans la revue Organic Letters , un groupe de recherche dirigé par le professeur adjoint Takatsugu Murata et le professeur Isamu Shiina de l'Université des sciences de Tokyo (TUS) a réussi à synthétiser la merrillianine, ouvrant ainsi les portes à sa synthèse artificielle près de 20 ans après l'isolement du composé.

"Les sesquiterpènes d'illicium sont un groupe de composés qui devraient être efficaces contre les maladies neurologiques, mais leurs structures hautement oxydées et fusionnées en anneaux ont rendu difficile leur synthèse artificielle. Cependant, nous disposons d'une technique de synthèse et de connaissances sur la synthèse de substances très compliquées. des composés tels que le taxol", explique le Dr Murata.

"Par conséquent, nous avons voulu réaliser la première synthèse artificielle au monde de merrillianine, qui devrait avoir une activité antirhumatismale, et créer un composé phare pouvant contribuer au traitement des maladies neurologiques."

La merrillianine peut être obtenue avec des rendements allant jusqu'à 80 % via l'oxydation de type Wacker d'une dilatone. Cependant, le défi réside dans la préparation efficace des composés précurseurs de la dilatone. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont utilisé un total de 30 étapes de réaction, couvrant la synthèse des précurseurs jusqu'à la production finale de merrillianine. Le processus commence par la réaction aldolique de Mukaiyama, qui implique de l'éther silylique d'énol et de l'acétaldéhyde.

Cette réaction conduit à la création d’un dithioacétal, un composé qui comprend un centre stéréogénique de carbone quaternaire. Par la suite, le dithioacétal subit une série de réactions avec un composé iodé, entraînant la formation d'un ester α, β-insaturé possédant une structure aldol.

Les étapes suivantes impliquent une cyclisation intramoléculaire réductrice de ce composé en cyclopentane, suivie d'une réaction de Michael intramoléculaire pour la formation de dilactone tricyclique avec un rendement total de 1,6 %. La dilactone tricyclique est un intermédiaire clé pour la production commerciale d'une grande variété de composés sesquiterpéniques d'Illicium, y compris la merrillianine.

Les chercheurs soulignent que si la merrillianine avait une bioactivité élevée, la quantité requise pour le traitement serait très faible. (Selon le rapport d'isolement, 3 mg de merrillianine ont été isolés de 30 kg de fruit.) Fait intéressant, il serait possible d'examiner sa bioactivité en utilisant la version synthétique préparée par le groupe.

La méthode de synthèse a également révélé la configuration absolue de la merrillianine, qui, jusqu'à présent, n'avait que des configurations relatives connues. La méthode de synthèse proposée pour la merrillianine représente une autre étape importante pour le groupe de recherche, qui a déjà réussi à synthétiser l'acide tanzawaique B naturellement présent dans le champignon Penicillium citrinum, qui a le potentiel de développer des antibiotiques contre les bactéries multirésistantes.

L'engagement continu du groupe de recherche dans la synthèse de composés dotés d'activités biologiques intéressantes est prometteur pour de futures découvertes dans le domaine du développement de médicaments. Les espèces du genre Illicium ont été utilisées comme herbes médicinales pour le traitement de maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et les blessures traumatiques, et la synthèse de la merrillianine pourrait également contribuer aux progrès dans ces domaines.

"La méthode de synthèse proposée pour la merrillianine aidera à développer des médicaments appropriés pour traiter les maladies du système nerveux telles que les rhumatismes et les névralgies, améliorant ainsi le pronostic des maladies neurologiques et améliorant la qualité de vie des patients", conclut le professeur Shiina.

Plus d'informations : Isamu Shiina et al, Synthèse totale du sesquiterpène (−)-Merrillianine, Lettres organiques (2023). DOI :10.1021/acs.orglett.3c03877

Informations sur le journal : Lettres organiques

Fourni par l'Université des sciences de Tokyo