Les chercheurs de l'Imperial College de Londres ont développé une nouvelle plateforme pour la synthèse, l'analyse et les tests de nouveaux composés qui pourraient un jour traiter le cancer. Les résultats sont publiés dans la revue Angewandte Chemie International Edition .
La découverte de nouveaux composés dotés de propriétés pharmacologiques peut être coûteuse et prendre du temps. Par conséquent, il existe un intérêt croissant pour le développement de flux de travail permettant la synthèse et le test rapides de plusieurs composés en parallèle.
Les scientifiques de l'Empire, le professeur Ramon Vilar et le Dr Tim Kench du département de chimie, ont développé un processus axé sur les composés à base de métaux qui deviennent hautement toxiques pour les cellules cancéreuses lors d'une exposition à la lumière.
L'utilisation de cette toxicité activée par la lumière pour tuer les cellules cancéreuses est connue sous le nom de thérapie photodynamique (PDT).
Premièrement, les chercheurs ont synthétisé une vaste collection de composés à base d’iridium. Attacher différents fragments moléculaires à un noyau central d'iridium a permis aux chercheurs de manipuler la structure et les propriétés de différents composés.
L'équipe a ensuite étudié les performances de ces complexes métalliques à l'aide d'une série de tests semi-automatisés, en examinant dans quelle mesure ils pouvaient endommager les cellules cancéreuses et quelles parties de la cellule ils ciblaient.
Le Dr Kench a déclaré :« L'objectif de cette plateforme est de prendre des éléments de base simples et de générer rapidement un ensemble diversifié de composés dotés de propriétés différentes. En combinant cette approche avec l'automatisation, vous augmentez l'efficacité et la rapidité de la découverte de nouveaux outils de diagnostic et de diagnostic potentiels. composés thérapeutiques."
Les composés à base de métaux sont reconnus pour leur large gamme de propriétés qui peuvent être avantageuses dans le développement de médicaments.
Le professeur Vilar a déclaré :"Nous avons étudié spécifiquement les complexes d'iridium en raison de leurs propriétés uniques qui les rendent bien adaptés à la thérapie photodynamique."
"Pour qu'un agent soit efficace en thérapie photodynamique, il doit être totalement non toxique dans l'obscurité, mais également très toxique une fois activé par la lumière", a déclaré le Dr Kench. "Contrairement aux médicaments de chimiothérapie traditionnels, cette approche nous permet potentiellement d'avoir un degré élevé de contrôle sur l'endroit exact où nous endommageons les cellules, réduisant ainsi les effets secondaires."
Cependant, le processus de synthèse de nouveaux composés phototoxiques dotés de l'ensemble idéal de propriétés pour les agents anticancéreux peut être un processus difficile.
"Il peut être très difficile de prédire et d'équilibrer les différentes caractéristiques de nouveaux composés, telles que leur stabilité chimique, leur réaction à la lumière et leur absorption cellulaire", a déclaré le professeur Vilar, montrant comment leur plateforme relève ces défis.
La nouvelle approche utilise la « synthèse combinatoire » dans laquelle différentes molécules simples sont attachées à un centre d'iridium.
La plateforme permet aux chercheurs d'assembler les fragments sur le noyau métallique dans un espace 3D, presque comme si on attachait des blocs de Lego.
Ces composés peuvent être générés sans aucun produit secondaire, ce qui signifie qu'ils peuvent ensuite être testés à l'aide d'essais chimiques et biologiques automatisés sans nécessiter de purification coûteuse en temps.
À l’aide de leur plateforme, les auteurs ont créé et testé simultanément une bibliothèque de 72 complexes, en étudiant des facteurs tels que la capacité de chaque complexe à générer des espèces réactives de l’oxygène, la tolérance de chaque complexe dans l’obscurité et son efficacité lors de la destruction des cellules cancéreuses exposées à la lumière.
Ils ont ensuite utilisé ces informations pour concevoir une bibliothèque de deuxième génération de 18 composés présentant des propriétés anticancéreuses encore meilleures. En utilisant des robots de manipulation de liquides pour faciliter la synthèse et les tests, ils ont pu raccourcir l’ensemble du cycle de synthèse et de test à trois jours. En comparaison, les méthodes de synthèse et de test conventionnelles peuvent prendre plusieurs semaines pour des bibliothèques de cette taille.
Pour comprendre pourquoi certains complexes étaient meilleurs que d'autres, les chercheurs ont collaboré avec une équipe du Massachusetts Institute of Technology, dirigée par le professeur Heather Kulik, spécialisée dans l'analyse informatique et les applications d'apprentissage automatique.
Grâce à des techniques informatiques, l'équipe de recherche a pu analyser les paramètres électroniques clés des composés et les corréler avec des données expérimentales.
L'équipe a déclaré que les prochaines étapes de leur plate-forme consisteraient à élargir la bibliothèque existante de composés et de données, et à intégrer des modèles d'apprentissage automatique capables de trouver des modèles entre des composés hautement performants. Les modèles peuvent alors suggérer la synthèse de nouvelles bibliothèques de nouveaux composés candidats.
Plus d'informations : Timothy Kench et al, Une approche semi-automatique à haut débit pour la synthèse et l'identification de complexes d'iridium hautement photo-cytotoxiques, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202401808
Informations sur le journal : Angewandte Chemie International Edition
Fourni par l'Imperial College de Londres
