La nouvelle méthode, décrite dans un article paru le 11 avril 2024 dans Nature Synthesis , permet aux chimistes de fabriquer des hétérocycles saturés à partir de composés aminés relativement simples ressemblant à des chaînes.

Les chercheurs ont démontré la puissance de leur nouvelle méthode en l'utilisant pour effectuer une synthèse efficace du stemoamide, un composé complexe d'origine végétale présent dans la médecine traditionnelle.

"Ces nouvelles réactions devraient rendre plus facile que jamais la construction d'hétérocycles saturés avec des tailles d'anneaux et des structures pertinentes pour le développement de médicaments", déclare Jin-Quan Yu, Ph.D., professeur de chimie Frank et Bertha Hupp à Bristol. Chaire Myers Squibb en chimie à Scripps Research.

Le premier auteur était Sam Chan, Ph.D., associé de recherche postdoctoral au laboratoire Yu pendant l'étude.

Les hétérocycles saturés sont des composés organiques cycliques dont la structure du squelette contient au moins un atome non carboné. Dans les composés médicamenteux hétérocycliques, l’atome non carboné est généralement un atome d’azote, qui joue souvent un rôle crucial dans la détermination des propriétés chimiques et de l’efficacité thérapeutique du composé. Cependant, les méthodes actuelles permettant de fabriquer ces composés très appréciés sont assez limitées. Même lorsqu'ils peuvent être utilisés, ils ont tendance à être encombrants ou à nécessiter des matières premières relativement coûteuses et complexes.

"Le moyen le plus pratique de forger un tel anneau serait de prendre un composé aminé aliphatique facilement disponible, qui contient de l'azote, et de coudre cet azote sur une autre partie de son squelette carboné, repliant essentiellement la molécule sur elle-même", explique Yu. P>

Cela impliquerait l'élimination d'un atome d'hydrogène pour permettre à la nouvelle liaison carbone-azote de se former, ce qui en ferait un type de réaction « d'activation C-H », longtemps la spécialité du laboratoire Yu. Aucune réaction C-H de ce type pour former des amines cycliques n’a existé – pas pratique, en tout cas. Pour la nouvelle étude, Yu et son équipe ont décidé d'en inventer une.

La méthode qu’ils ont finalement conçue comprenait un catalyseur au palladium pour rompre la liaison C-H. Cela impliquait également un ensemble de molécules appelées pyridine-pyridones chlorées qui fonctionnent comme des ligands avec la géométrie appropriée pour favoriser la formation de nouvelles liaisons C-N.

Les chimistes ont présenté leur nouvelle approche en fabriquant facilement des dizaines d'amines cycliques et de structures associées, notamment des γ- et δ-lactamines, des pyrrolidines et des tétrahydroquinoléines, qui pourraient toutes intéresser les chimistes pharmaceutiques.

Dans un dernier élan, ils ont démontré l'utilité de leur méthode avec une synthèse - en partant presque de zéro avec un composé aminé très simple - de l'amide cyclique Stemoamide d'origine végétale, qui a été considéré comme un point de départ potentiel pour de nouveaux anti-inflammatoires. drogues.

Yu et son équipe travaillent actuellement à étendre leur nouvelle approche pour fabriquer d'autres types d'hétérocycles saturés.

"Méthylène C(sp ³ ) catalysé par le palladium )–H lactamisation et cycloamination activées par les ligands chlorés pyridine-pyridone" a été co-écrit par Hau Sun Sam Chan, Yilin Lu et Jin-Quan Yu, tous de Scripps Research.