Le cancer est à la fois l'une des maladies les plus courantes et les plus dévastatrices de notre société. Trouver de nouvelles façons de le traiter est donc un défi scientifique de longue date.

Une protéine appelée p53 joue un rôle clé dans la réponse immunitaire de l'organisme au cancer et constitue donc une cible intéressante pour le traitement du cancer. Plus précisément, notre corps compte sur p53 pour empêcher les cellules cancéreuses de se développer et de se diviser de manière incontrôlable.

P53 a été appelé le "gardien du génome" car il peut empêcher les cellules endommagées par l'ADN de se transformer en cellules cancéreuses. Essentiellement, il arrête la cellule s'il détecte des dommages susceptibles de provoquer la croissance des cellules en tumeurs.

Dans jusqu'à 60 % de tous les cancers, p53 est manquant ou endommagé, ce qui en fait la caractéristique la plus commune à tous les cancers humains. L'introduction de la protéine p53 intacte dans les cellules cancéreuses serait donc une manière élégante de traiter la maladie.

C'est plus difficile qu'il n'y paraît, cependant. P53 est une protéine relativement grande et souple, ce qui signifie que nos cellules n'en produisent pas de grandes quantités, elle peut facilement s'agglutiner et cesser de fonctionner, et elle est rapidement décomposée une fois qu'elle a été fabriquée.

Pour trouver une solution possible à ce problème, nous avons examiné comment la nature traite des protéines similaires. De manière quelque peu inattendue, les spidroines, les protéines que les araignées transforment en soie, ressemblent un peu à p53. Eux aussi sont grands, souples et s'agglutinent facilement. Mais contrairement à p53, ils sont coiffés d'une petite partie compacte (appelée domaine) qui est très stable et peut facilement être fabriquée par la machinerie de production de protéines cellulaires.

Dans notre étude, récemment publiée dans la revue Structure , nous avons attaché une petite section d'une protéine de soie d'araignée - un domaine - sur la protéine p53 humaine. Lorsque nous avons introduit cette "protéine de fusion" dans des cellules en laboratoire, nous avons constaté que les cellules la produisaient en très grandes quantités.

Pour comprendre pourquoi, nous avons analysé la protéine par microscopie électronique, simulations informatiques, résonance magnétique nucléaire et spectrométrie de masse. Ces expériences nous indiquent où se trouvent les différentes parties de la protéine et comment elles fonctionnent ensemble, comme les parties d'un robot.

Il s'est avéré que la partie la plus souple de la protéine p53 était enroulée autour du domaine de la soie d'araignée comme un fil autour d'un fuseau. En « enroulant » la protéine de cette manière, le domaine de la soie d'araignée l'a retirée de la machinerie de production cellulaire et, par conséquent, davantage de protéines ont été produites.

Pour tester si la protéine de soie d'araignée-p53 est active, nous l'avons placée dans des cellules cancéreuses qui contiennent des "gènes rapporteurs", qui provoquent l'allumage de la cellule si p53 active des gènes qui empêchent la cellule de croître. À notre grande surprise, la protéine de fusion a donné une réponse plus forte que la p53 normale, ce qui signifie que nous pourrions en principe utiliser le domaine de la soie d'araignée pour augmenter la capacité de p53 à arrêter les cellules cancéreuses.

Et maintenant ?

Jusqu'à présent, aucune de nos découvertes ne correspond à une nouvelle thérapie contre le cancer. Mais ils ouvrent de nouvelles possibilités :nous pourrions utiliser ces connaissances pour concevoir de nouveaux domaines protéiques qui rendraient p53 moins souple et plus facile à produire.

Si nous livrons l'ARN, le "modèle" génétique pour fabriquer p53, dans les cellules, nous pourrions inclure des domaines de soie d'araignée modifiés pour augmenter la capacité des cellules à fabriquer la protéine.

Dans les prochaines étapes, nous testerons dans quelle mesure les cellules humaines saines tolèrent les protéines de soie d'araignée et si cet ajout prolonge la durée de vie de la protéine p53 à l'intérieur des cellules.