La molécule endogène acide itaconique a des effets antiviraux et anti-inflammatoires, comme l'ont récemment montré des chercheurs de TWINCORE. En coopération avec des scientifiques du Centre Helmholtz de recherche sur les infections à Braunschweig et de l'Institut Helmholtz de recherche pharmaceutique de la Sarre, ils ont maintenant étudié la substance étroitement apparentée, l'acide citraconique. Le résultat :l'acide citraconique protège les cellules grâce à ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Il inhibe également la libération des virus de la grippe par les cellules humaines. Ils ont publié ces résultats dans la revue Nature Metabolism .

"L'acide itaconique a deux isomères, des parents naturels qui ne diffèrent que légèrement par leur structure chimique, l'acide mésaconique et l'acide citraconique", déclare le PD Dr Frank Pessler, chef du groupe de travail "Biomarqueurs pour les maladies infectieuses" à l'Institut de recherche expérimentale sur les infections de TWINCORE. , Centre de recherche expérimentale et clinique sur les infections à Hanovre. Les trois substances sont présentes naturellement dans les organismes supérieurs, et le groupe de recherche de Pessler avait d'abord détecté les trois dans les ganglions lymphatiques et la rate, des organes importants du système immunitaire, en 2021. "Nous avons ensuite caractérisé ces isomères plus en détail. Ici, les résultats avec l'acide citraconique étaient les plus prometteurs pour le développement de médicaments », explique Pessler.

Les chercheurs ont découvert que l'acide citraconique a plusieurs effets positifs pour le système immunitaire à la fois. "Nous avons découvert que l'acide citraconique active une voie de signalisation importante dans le système immunitaire", explique Pessler. "La voie dite NRF2 contrôle les processus anti-oxydants et anti-inflammatoires qui peuvent protéger les cellules des influences nocives." L'effet de l'acide citraconique est ici plusieurs fois plus fort que celui de l'acide itaconique et mésaconique.

Lorsque les chercheurs ont infecté des cellules humaines avec des virus de la grippe et les ont traitées simultanément avec de l'acide citraconique, ils ont observé une forte inhibition des substances messagères qui déclenchent l'inflammation. "Il inhibe les cascades de signalisation des interférons de type 1, réduisant ainsi les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires", explique Pessler. "Ce sont des molécules de signalisation qui initient et amplifient les processus du système immunitaire."

Dans les mêmes expériences, les chercheurs ont également testé l'effet des trois isomères sur la réplication des virus de la grippe. Ils ont découvert que l'acide citraconique, en particulier, supprimait presque complètement la libération de particules virales par les cellules infectées. L'acide citraconique était également plus fort que l'acide itaconique et mésaconique dans ce domaine. Grâce à cette inhibition simultanée de la réplication virale, des substances messagères et des molécules oxydantes endommageant les cellules, Pessler espère que les médicaments à base d'acide citraconique aideront les patients atteints d'infections virales graves telles que la grippe, mais aussi le COVID-19. De tels inhibiteurs pourraient trouver des applications cliniquement importantes.

Pessler et son équipe ont également découvert que l'acide itaconique et l'acide citraconique interagissent directement. Ici, l'enzyme mitochondriale ACOD1 joue un rôle central. ACOD1 intervient dans la synthèse de l'acide itaconique dans les tissus enflammés.

"L'acide citraconique empêche la production d'acide itaconique en se liant directement au site actif de l'enzyme. De tels inhibiteurs étaient auparavant inconnus", explique le Dr Fangfang Chen. La biotechnologue a effectué la plupart des travaux expérimentaux dans le cadre de sa thèse de doctorat. "Trop d'acide itaconique peut affaiblir le système immunitaire. Par conséquent, l'administration d'acide citraconique pourrait entraîner une augmentation des performances du système immunitaire. Cela pourrait aider en cas de septicémie avancée ou d'empoisonnement du sang, ou chez les personnes dont le système immunitaire répond mal. aux vaccinations », note-t-elle.

"D'autres groupes de recherche ont montré que l'acide itaconique peut favoriser la croissance de certaines tumeurs", explique Pessler. Encore une fois, l'acide citraconique pourrait empêcher la formation d'acide itaconique. Pessler observe que "les inhibiteurs d'ACOD1 basés sur l'acide citraconique pourraient donc former une nouvelle classe de médicaments anticancéreux."

"Nous avons déjà déposé une demande de brevet pour les applications médicales de l'acide citraconique", conclut Pessler. "Cependant, nous avons encore beaucoup de travail devant nous avant de savoir si et comment les médicaments à base d'acide citraconique peuvent être utilisés au mieux." + Explorer plus loin

La synthèse d'acide itaconique réduit les réponses d'interféron et l'inflammation dans l'infection par le virus de la grippe A