Chaque année, plus de 200 millions de personnes sont infectées par le paludisme, et près de 500, 000 meurent de la maladie. Les médicaments existants peuvent traiter l'infection, mais le parasite qui cause la maladie a développé une résistance à beaucoup d'entre eux.

Pour aider à surmonter cette résistance, les scientifiques recherchent maintenant des médicaments qui atteignent de nouvelles cibles moléculaires au sein du parasite Plasmodium falciparum qui cause le paludisme. Une équipe internationale comprenant des chercheurs du MIT a identifié une nouvelle cible potentielle :l'acétyl-CoA synthétase, une enzyme nécessaire à la survie du parasite. Ils ont découvert que deux composés prometteurs identifiés dans un criblage de médicaments à grande échelle en 2018 semblaient bloquer cette enzyme.

Les résultats suggèrent que ces composés, ou des molécules similaires qui frappent la même cible, pourraient éventuellement être développés en tant que médicaments efficaces contre le paludisme, disent les chercheurs.

« Ces composés constituent un point de départ possible pour l'optimisation, et une compréhension que la cible est droguée, potentiellement par d'autres molécules aux propriétés pharmacologiques recherchées, " dit Jacquin Niles, professeur de génie biologique au MIT, directeur du MIT Center for Environmental Health Sciences, et un auteur principal de l'étude avec Dyann Wirth, le professeur Richard Pearson Strong de maladies infectieuses au Harvard T.H. Chan School of Public Health et membre de l'institut du Broad Institute du MIT et de Harvard.

Beatriz Baragana, un chimiste médicinal à l'Université de Dundee, et Amanda Lukens, chercheur principal au Broad Institute du MIT et à Harvard, communiquent les auteurs de l'étude, qui apparaît dans Biologie Chimique Cellulaire . Les auteurs principaux sont Charisse Flerida Pasaje, un post-doctorant senior au MIT; Robert Summers, un post-doctorat au Harvard T.H. École de santé publique Chan ; et Joao Pisco de l'Université de Dundee.

Mécanisme d'action

La nouvelle étude est née du Malaria Drug Accelerator (MalDA), un consortium international d'experts en maladies infectieuses issus d'universités et de sociétés pharmaceutiques à la recherche de nouveaux médicaments contre le paludisme, financé par la Fondation Bill et Melinda Gates.

"Le mandat du groupe est de proposer de nouvelles cibles antipaludiques qui soient de bons candidats pour le développement de médicaments, " Niles dit. " Nous avons eu des médicaments antipaludiques vraiment efficaces, mais finalement la résistance devient un problème, donc un grand défi est de trouver le prochain médicament efficace sans se heurter immédiatement à des problèmes de résistance croisée. »

Les précédents criblages du groupe ont permis de découvrir de nombreux candidats médicaments. Dans la nouvelle étude, l'équipe a tenté de découvrir les cibles de deux composés qui ont émergé de leur criblage de 2018. « Comprendre le mécanisme de ces candidats-médicaments peut aider les chercheurs lors de l'optimisation et découvrir les inconvénients potentiels au début du processus, " dit Niles.

Les chercheurs ont utilisé plusieurs techniques expérimentales pour découvrir la cible des deux composés. Dans une série d'expériences, ils ont généré des versions résistantes de Plasmodium falciparum en les exposant à plusieurs reprises aux médicaments. Puis ils ont séquencé les génomes de ces parasites, qui a révélé que des mutations dans une enzyme appelée acétyl-CoA synthétase les ont aidés à devenir résistants.

D'autres études, y compris le profilage métabolique, édition du génome, et la sensibilisation différentielle utilisant le knockdown conditionnel de l'expression de la protéine cible, ont confirmé que cette enzyme est inhibée par les deux composés. L'acétyl-CoA synthétase est une enzyme qui catalyse la production d'acétyl-CoA, une molécule impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires, y compris la régulation de l'expression des gènes. Les études des chercheurs ont suggéré que l'un des candidats-médicaments se lie au site de liaison de l'enzyme pour l'acétate, tandis que l'autre bloque le site de liaison pour CoA.

Les chercheurs ont également découvert que dans les cellules de Plasmodium falciparum, l'acétyl-CoA synthétase est localisée principalement dans le noyau. Ceci et d'autres preuves les ont amenés à conclure que l'enzyme est impliquée dans l'acétylation des histones. Ce processus permet aux cellules de réguler les gènes qu'elles expriment en transférant les groupes acétyle de l'acétyl-CoA sur les protéines histones, les bobines autour desquelles s'enroule l'ADN.

Les laboratoires Niles et Wirth étudient maintenant comment les composés qui interfèrent avec l'acétylation des histones pourraient perturber la régulation des gènes chez le parasite, et comment une telle perturbation pourrait entraîner la mort du parasite.

Découverte de médicament

Aucun des médicaments antipaludiques actuellement approuvés ne cible l'acétyl-CoA synthétase, et il apparaît que les composés identifiés se lient préférentiellement à la version de l'enzyme trouvée dans le parasite du paludisme, ce qui en fait un bon candidat médicament potentiel, disent les chercheurs.

"Des études supplémentaires doivent être menées pour évaluer leur puissance contre les lignées cellulaires humaines, mais ce sont des composés prometteurs, et l'acétyl-CoA synthétase est une cible attrayante pour avancer dans le pipeline de découverte de médicaments antipaludiques, " dit Pasaje.

Les composés peuvent également tuer Plasmodium falciparum à plusieurs étapes de son cycle de vie, y compris les étapes où il infecte les cellules hépatiques humaines et les globules rouges. La plupart des médicaments existants ne ciblent que la forme du parasite qui infecte les globules rouges.

Les membres du consortium MalDA de l'Université de Dundee travaillent sur le criblage de bibliothèques de composés afin d'identifier des candidats supplémentaires qui ont des mécanismes d'action similaires à ceux des deux composés récemment découverts et peuvent avoir des propriétés pharmaceutiques plus souhaitables.

"Idéalement, il y aura l'occasion d'examiner plusieurs échafaudages potentiels en parallèle au début, de choisir ensuite le(s) candidat(s) le(s) plus prometteur(s) pour une optimisation vers une utilisation chez l'homme, " dit Niles.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.