Quand quelque chose ne va pas avec votre système immunitaire, votre digestion ou votre système endocrinien, récepteurs nucléaires, comme on les appelle, pourrait bien être impliqué. Si besoin est, le fonctionnement de ces protéines régulatrices peut être altéré par les médicaments, mais cela comporte le risque très réel d'effets secondaires désagréables. La doctorante Femke Meijer a recherché et trouvé des molécules qui pourraient bien être utilisées comme médicaments pour les maladies auto-immunes, mais avec moins d'effets secondaires. Meijer soutient sa thèse au département de génie biomédical le 23 juin.

Notre corps possède exactement 48 types de récepteurs nucléaires. Ce sont des protéines qui flottent dans nos cellules et peuvent être activées par toutes sortes de molécules de signalisation telles que les hormones. Quand cela arrive, le récepteur nucléaire en question émet une instruction dans le noyau cellulaire pour produire d'autres protéines particulières. L'arrêt ou l'activation inverse de ces récepteurs nucléaires est le mécanisme par lequel un médicament sur six atteint l'effet escompté. L'exemple le plus connu est très probablement la pilule contraceptive. "Cela agit sur les récepteurs des œstrogènes et de la progestérone, " déclare la doctorante Femke Meijer.

Dans le cadre de ses recherches, Meijer a étudié un autre récepteur nucléaire, RORỿt, qui régule la production de cytokines et à ce titre joue un rôle dans la genèse des réactions inflammatoires. Certains médicaments pour les maladies auto-immunes, comme les rhumatismes, psoriasis, asthme, et la maladie de Crohn, tourner cette fonction à leur avantage et viser à fermer ce récepteur nucléaire. "Ils le font en bloquant ce qu'on appelle son site de liaison avec une molécule, de sorte que ce récepteur nucléaire particulier, RORỿt, est désactivé, " explique Meijer.

Effets secondaires

Malheureusement, les sites de liaison des 48 récepteurs nucléaires sont assez similaires. Par conséquent, ces médicaments comportent le risque d'affecter par inadvertance d'autres récepteurs nucléaires aux fonctions très différentes.

Comme Meijer tient à le souligner, cela peut entraîner des effets secondaires indésirables. Par exemple, prise de poids dans le cas de la prednisone - qui combat les réactions inflammatoires - car ce médicament affecte également notre métabolisme. Et pensez aux récepteurs nucléaires sur lesquels agit la pilule contraceptive; vous ne voudriez pas qu'un médicament contre les rhumatismes vous rende stérile.

En 2015, dans le Biologie chimique groupe dirigé par le professeur Luc Brunsveld, c'est là que Meijer a mené ses recherches doctorales, On a découvert que RORỿt possédait une propriété spéciale :outre le site de liaison habituel - la « porte d'entrée » - ce récepteur nucléaire possède également une « porte arrière » à laquelle d'autres molécules peuvent se lier. Marcel Scheepstra, puis doctorant dans le groupe, trouvé une molécule qui bloquait toujours l'effet de RORỿt, indépendamment de la présence ou non d'hormones naturelles. Comme règle, à forte concentration, les hormones réduisent l'efficacité des médicaments qui agissent de cette manière.

C'est un résultat très prometteur, d'autant plus que cette molécule s'est avérée sans impact sur la quasi-totalité des autres récepteurs nucléaires. La molécule nouvellement découverte - que l'on peut appeler une "clé" - ne correspondait pas au site de liaison régulier, alors qu'il convenait à la porte arrière, et cette porte, pour autant que quelqu'un le sache, est unique à RORỿt.

Le travail de Femke Meijer s'appuie sur ce résultat. D'abord, il est logique d'avoir une autre clé de la porte arrière en réserve comme médicament potentiel. Deuxièmement, la clé de porte dérobée trouvée par Scheepstra avait deux inconvénients, comme elle l'explique :« Cette molécule s'est rapidement décomposée dans le corps. il s'est avéré capable de se lier à un autre récepteur nucléaire, sur son site de liaison habituel."

Meijer a ensuite parcouru une base de données informatique de quelques centaines de milliers de molécules à la recherche d'une «clé» avec la bonne forme et les bonnes propriétés chimiques pour s'adapter à la porte arrière du RORỿt. "Dans le top 100 des candidats issus de cette recherche, on n'arrêtait pas de voir surgir un certain type de molécule. Dans le laboratoire, nous avons produit un certain nombre de versions différentes de cette molécule et introduit RORỿt pour voir si elles se lieraient aux molécules. »

Quelques étapes plus tard, impliquant des ajustements répétés des nouvelles versions, la reliure était juste sur le point de fonctionner, mais ce n'était toujours pas très fort. « Sur une note positive, cependant, nous voyions les molécules candidates arriver au bon endroit dans la protéine. À ce point, nous avons remplacé un atome d'azote par un atome d'oxygène, " dit Meijer. Cela s'est avéré être le bon choix. " La molécule optimisée se lie beaucoup plus solidement à RORỿt et uniquement à RORỿt; il se lie moins bien au "mauvais" récepteur nucléaire, " ajoute Meijer.

Médicament

Avec cette deuxième clé de la porte de derrière, Meijer pense avoir trouvé une perspective intéressante pour un nouveau médicament contre les maladies auto-immunes, celui qui devrait produire moins d'effets secondaires. Quoi de plus, un médicament qui utilise la « porte dérobée » du récepteur nucléaire pourrait même s'avérer plus efficace, parce qu'il n'a pas à rivaliser avec les hormones du corps - qui, après tout, entrez toujours par la « porte d'entrée ».

Mais Meijer prévient, un médicament est encore loin. "Alors que nous avons prouvé l'efficacité de la molécule dans les cellules, nous devons encore prouver la même chose avec les organismes vivants, comme des animaux ou des personnes. Mes collègues y travaillent déjà." Quant à elle, Meijer fera ses adieux à l'université après son doctorat. cérémonie de remise des diplômes et commencera à travailler chez Symeres à Nijmegen, une entreprise faisant de la recherche pharmaceutique. « Dans mon nouveau rôle, Je vais pouvoir faire le même type de recherche qu'à TU/e, mais alors plus proche de l'application. "Pour de vrai" pour ainsi dire. Je suis excité par la perspective. "