L'équipe de recherche du Nagoya University Institute of Transformative Bio-Molecules (WPI-ITbM) du professeur agrégé désigné Tsuyoshi Hirota, Stagiaire postdoctoral Simon Miller, Le professeur Kenichiro Itami et l'étudiant diplômé Tsuyoshi Oshima (bourse de recherche pour jeunes scientifiques, JSPS), en collaboration avec le groupe du professeur Ben Feringa et du boursier postdoctoral Dušan Kolarski de l'Université de Groningen aux Pays-Bas, ont réalisé une première mondiale :une manipulation entièrement réversible de la période de l'horloge circadienne à l'aide de la lumière, en échangeant une partie d'un composé avec un interrupteur activé par la lumière.

Se réveiller le matin, dormir la nuit—la majorité de nos activités biologiques se répètent au cours d'un cycle quotidien. Le processus interne qui régit ce rythme est connu sous le nom d'horloge circadienne. Bien qu'il soit entendu que l'horloge circadienne est contrôlée par les fonctions combinées des gènes de l'horloge et des protéines de l'horloge, le processus par lequel il est possible de contrôler et de stabiliser le rythme sur la longue période d'une journée a été entouré de mystère. Pour aborder cette question, les chercheurs ont établi un processus de biologie chimique pour l'analyse à grande échelle de l'effet des composés sur le rythme circadien dans des cellules humaines en culture, élucider les mécanismes moléculaires importants qui déterminent la période quotidienne.

Ce criblage chimique à grande échelle a identifié deux composés, le TH303 et son analogue TH129, qui ont allongé la période de l'horloge circadienne. L'équipe de recherche a ensuite travaillé à élucider comment ces composés interagissent avec la protéine d'horloge CRY1 au niveau moléculaire en utilisant la cristallographie aux rayons X. Ils ont découvert qu'une partie de ces composés, connu sous le nom de benzophénone, possédait une structure similaire à l'isomère cis de l'azobenzène, un interrupteur activé par la lumière. Lorsqu'ils ont ensuite analysé la réponse à la lumière de GO1323, un variant du TH129 dans lequel la benzophénone est déplacée par l'azobenzène, ils ont découvert que sa structure changeait en isomère cis sous lumière ultraviolette, et retour à l'isomère trans sous lumière blanche. D'après des simulations informatiques, l'isomère cis de GO1323 interagit de manière identique à TH129 avec CRY1, tandis que l'isomère trans n'a aucune interaction avec lui.

Ainsi, lorsqu'il est exposé à la lumière ultraviolette, la période d'horloge circadienne des cellules humaines cultivées qui avaient été traitées avec GO1323 a été prolongée par rapport à celles qui avaient été maintenues dans l'obscurité. Par ailleurs, lorsqu'il est exposé à la lumière blanche, la période d'horloge circadienne de ces cellules est revenue à la normale, prouver que le processus est réversible. Comme la lumière ultraviolette endommage les cellules, l'équipe de recherche a dû trouver un moyen d'adapter le processus pour utiliser une zone non nocive du spectre afin de prolonger la période. Ils ont synthétisé GO1423, contenant de la tétraorthofluoroazobenzine. Ce composé se transforme en son isomère cis sous feu vert, et à son isomère trans sous lumière violette, tout en conservant les autres caractéristiques souhaitables de GO1323. Lorsque les cellules traitées avec GO1423 ont été exposées à la lumière verte, leur période de rythme circadien était allongée par rapport à celles qui avaient été maintenues dans l'obscurité, et lorsqu'il est exposé à la lumière violette, l'effet a été inversé. Ainsi, les chercheurs ont réussi à produire une méthode réversible pour contrôler la période de l'horloge circadienne à l'aide de la lumière visible.

Le contrôle de l'horloge circadienne à l'aide de méthodes telles que celles-ci devrait contribuer au traitement de maladies connexes telles que les troubles du sommeil, syndrome métabolique et cancer, et cette réalisation de recherche représente un pas en avant important et passionnant dans le domaine.