En ratissant l'océan à la recherche d'antimicrobiens, des scientifiques de l'Université du Wisconsin-Madison ont découvert un nouveau composé antifongique qui cible efficacement les souches multirésistantes de champignons mortels sans effets secondaires toxiques chez la souris.

La nouvelle molécule a été découverte dans le microbiome d'une ascidie des Florida Keys dans le cadre d'un effort visant à identifier de nouveaux antimicrobiens dans des écosystèmes sous-étudiés. Les scientifiques ont nommé l'antifongique turbinmicine, après l'ascidie dont il a été isolé, Ectéinascidies cornets.

Les champignons pathogènes continuent de développer une résistance au petit nombre de médicaments disponibles pour les contrecarrer. Par conséquent, plus de personnes meurent de maladies auparavant traitables, comme la candidose ou l'aspergillose, qui sont causées par des champignons communs qui deviennent parfois virulents. L'identification de composés tels que la turbinmicine est essentielle au développement de médicaments nouveaux et efficaces. Cependant, tandis que la turbinmicine est un candidat médicament prometteur, une étude supplémentaire de la molécule et des recherches précliniques approfondies doivent être effectuées avant qu'un nouveau médicament puisse devenir disponible.

Une collaboration de chimistes, biologistes, et les médecins de l'UW-Madison ont publié leurs conclusions le 19 novembre dans le journal Science . La découverte de la turbinmicine est le résultat le plus tangible à ce jour des cinq années du groupe, Subvention de 30 millions de dollars des National Institutes of Health pour glaner de nouveaux médicaments antimicrobiens utiles à partir de bactéries vivant dans des environnements négligés.

La majorité des antimicrobiens existants ont été isolés à partir de bactéries du sol. Alors que les scientifiques continuaient à sonder ces bactéries pour de nouveaux médicaments, ils ont souvent retrouvé les mêmes molécules encore et encore.

"Les bactéries en particulier sont de riches sources de molécules. Mais beaucoup d'écosystèmes terrestres ont été assez fortement minés pour la découverte de médicaments, " dit Tim Bugni, professeur à la UW-Madison School of Pharmacy qui a dirigé le projet turbinmicine. "Il existe une immense diversité bactérienne dans l'environnement marin et elle a à peine été étudiée."

Pour corriger cet oubli, Bugni s'est associé au professeur de maladies infectieuses de l'UW School of Medicine and Public Health, David Andes, Cameron Currie, professeur de bactériologie à l'UW-Madison, et leurs collègues à rechercher des écosystèmes négligés. Spécifiquement, ils ont cherché à découvrir de nouvelles bactéries à partir d'animaux marins, puis à les cribler pour de nouveaux types de composés antimicrobiens.

Pour identifier la turbinmicine, l'équipe de recherche a commencé par collecter des invertébrés océaniques des Florida Keys entre 2012 et 2016. À partir de ces animaux, ils ont identifié et grandi près de 1, 500 souches d'actinobactéries, le même groupe de bactéries qui a produit de nombreux antibiotiques cliniques. À l'aide d'une méthode de dépistage, ils ont priorisé 174 souches à tester contre Candida résistant aux médicaments, un champignon pathogène de plus en plus important et dangereux. La Turbinmicine s'est démarquée par son efficacité.

"Candida auris en particulier est assez méchant, " dit Bugni. Près de la moitié des patients atteints d'une infection systémique à Candida meurent. " La souche de Candida auris que nous avons ciblée dans cet article est résistante aux trois classes " d'antifongiques existants.

Les chercheurs ont testé la turbinmicine purifiée contre une liste de 39 champignons isolés de patients. Ces souches représentaient toutes deux diverses espèces et englobaient toutes les manières connues par lesquelles les champignons ont développé une résistance aux médicaments existants. Dans les expériences de laboratoire, la turbinmicine a arrêté ou tué presque toutes les souches fongiques à de faibles concentrations, indiquant un effet puissant.

Des expériences similaires sur des souris infectées par des souches résistantes aux médicaments de Candida auris et d'Aspergillus fumigatus ont également démontré la capacité de la turbinmicine à attaquer les champignons résistants. Parce que les champignons et les animaux sont étroitement liés, et partagent ainsi une machinerie cellulaire similaire, les antifongiques peuvent également s'avérer toxiques pour les animaux. Encore, la turbinmicine n'a pas montré d'effets secondaires toxiques chez la souris, même à des concentrations 1000 fois supérieures à la dose minimale. La dose efficace s'élèverait à des dizaines de milligrammes pour un adulte de poids moyen, moins que pour de nombreux autres antibiotiques.

Basé sur des expériences sur la levure menées par le professeur de génétique UW-Madison Anjon Audhya, la turbinmicine semble cibler l'empaquetage cellulaire et le système d'organisation des champignons. La Turbinmicine bloque l'action de la protéine Sec14p, avec le résultat final que la levure comme Candida ne peut pas bourgeonner pour se reproduire. D'autres types de champignons, lorsqu'il est exposé à la turbinmicine, peut avoir du mal à faire circuler le contenu cellulaire pour se développer.

Les chercheurs ont déposé un brevet pour la turbinmicine et se sont maintenant concentrés sur l'amélioration de la molécule en apportant de petites modifications à sa structure qui pourraient augmenter son efficacité en tant que médicament. La découverte de la turbinmicine sert également de preuve de concept aux efforts de la collaboration pour explorer de nouveaux écosystèmes et sélectionner des milliers de candidats pour identifier de nouveaux, candidats antimicrobiens efficaces.

"Maintenant, nous avons les outils pour trier les candidats, trouver des souches prometteuses et produire des molécules pour faire des études animales, " dit Bugni. " C'est la clé pour cibler la multirésistance aux médicaments :vous avez besoin de molécules uniques. "