Des chimistes de l'Université nationale de Singapour ont découvert des réactions divergentes contrôlées par catalyseur pour synthétiser trois classes différentes de composés bicycliques de taille moyenne à partir des mêmes matériaux de départ pour le développement de molécules médicamenteuses thérapeutiques.

Les produits naturels contenant des anneaux de taille moyenne ont été exploités par la nature pour répondre à diverses cibles biologiques difficiles. Cependant, les composés synthétiques de ce type sont rarement utilisés dans la découverte de médicaments, en grande partie en raison du manque de méthodes de synthèse fiables. Cycloaddition intermoléculaire d'ordre supérieur, dans lequel deux matières premières sont « cousues » ensemble aux deux extrémités, offre un grand potentiel pour construire des composés cycliques complexes à partir de simples blocs de construction. Malheureusement, de telles transformations pour préparer des anneaux de taille moyenne sont souvent en proie à des voies de réaction compétitives et à de faibles niveaux de site et de stéréo-sélectivité. Les méthodes permettant de réaliser un contrôle précis de la synthèse de cette classe de composés représentent un défi non résolu en chimie organique.

Une équipe de recherche dirigée par le professeur Zhao Yu, du Département de chimie, NUS a relevé ce défi au cours des dernières années et a réalisé quelques préparations très efficaces de différents hétérocycles à 9-10 membres. La clé de leur succès est l'effort continu pour identifier des partenaires croisés nouveaux et appropriés qui peuvent subir une cycloaddition efficace pour préparer sélectivement des anneaux de taille moyenne (de préférence aux analogues d'anneaux plus petits). Récemment, ils ont mis au point un système catalytique intrigant pour préparer de nouveaux composés bicycliques (illustrés dans la figure ci-dessous). L'aspect le plus significatif de cette chimie était que pas un, mais trois classes différentes de composés cycliques bicycliques de taille moyenne ont été obtenues avec une efficacité et une stéréosélectivité élevées à partir du même ensemble de molécules de départ. Le choix de différents ligands pour le système catalytique au palladium a été le facteur déterminant pour un tel changement de réactivités. Les études mécanistes et les calculs de la théorie fonctionnelle de la densité ont également fourni une image complète du fonctionnement de ces réactions et de l'origine de la sélectivité.

Le professeur Zhao a dit, "Le plan de recherche initial était de développer un catalyseur qui permettrait la formation sélective d'une classe de composés cycliques bicycliques de taille moyenne qui n'était jamais accessible auparavant, il représenterait donc un nouvel espace chimique pour la découverte de médicaments. Cependant, dans le cadre de nos travaux, nous avons trouvé qu'en changeant les conditions de réaction, trois composés bicycliques de taille moyenne squelettiquement différents avec des taux de conversion élevés ont pu être obtenus. De telles synthèses divergentes à haute efficacité amélioreront considérablement la capacité des chimistes à accéder à un nouvel espace chimique pour fournir une plus grande bibliothèque de candidats médicaments potentiels. »