La résistance aux antibiotiques est l'une des menaces de santé publique les plus urgentes au monde. Aux États-Unis seulement, des dizaines de milliers de décès résultent chaque année de souches résistantes aux médicaments de bactéries courantes telles que Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium, qui peuvent causer des infections nosocomiales pratiquement incurables. Dangereusement, peu de nouvelles classes d'antibiotiques sont développées pour lutter contre les infections devenues résistantes aux traitements traditionnels, et la mise sur le marché de tout nouveau médicament pourrait prendre des décennies.

Des chercheurs de l'UC San Francisco s'attaquent à la résistance aux antibiotiques en utilisant une approche différente :la refonte des molécules antibiotiques existantes pour échapper aux mécanismes de résistance d'une bactérie. En concevant un ensemble de pièces LEGO moléculaires qui peuvent être modifiées et assemblées pour former des molécules plus grosses, les chercheurs ont créé ce qu'ils espèrent être la première de nombreuses « reconstructions » de médicaments qui avaient été abandonnés en raison de la résistance aux antibiotiques. La recherche a été publiée le 23 septembre 2020, dans La nature.

"L'objectif est de relancer des classes de médicaments qui n'ont pas pu atteindre leur plein potentiel, en particulier ceux dont l'innocuité a déjà été démontrée chez l'homme, " a déclaré Ian Seiple, Doctorat., professeur adjoint au Département de chimie pharmaceutique de l'UCSF School of Pharmacy et à l'Institut de recherche cardiovasculaire (CVRI), et auteur principal de l'article. « Si nous pouvons le faire, il élimine le besoin de trouver continuellement de nouvelles classes de médicaments qui peuvent surpasser les bactéries résistantes. La refonte des médicaments existants pourrait être un outil essentiel dans cet effort. »

Dans le travail décrit dans le nouveau La nature papier, Seiple et son collaborateur James Fraser, doctorat professeur au Département de bio-ingénierie et de sciences thérapeutiques de l'École de pharmacie de l'École de pharmacie de l'UCSF, ont démontré cette approche avec une classe d'antibiotiques appelés streptogramines. Jusque récemment, les streptogramines étaient très efficaces contre les infections à S. aureus, jusqu'à ce que les bactéries développent un mécanisme de résistance intelligent.

Les streptogramines désactivent les bactéries en gommant les œuvres dans le ribosome bactérien, rendant impossible pour les bactéries de fabriquer des protéines. Mais les bactéries résistantes aux streptogramines produisent des protéines appelées virginiamycine acétyltransférases (Vats), qui reconnaissent ces antibiotiques lorsqu'ils pénètrent dans la cellule bactérienne. Les cuves saisissent le médicament et le désactivent chimiquement avant qu'il ne puisse se lier au ribosome, le rendant inutile.

Streptogramines, comme la plupart des autres antibiotiques, sont dérivés de composés antibiotiques naturels produits par d'autres organismes (généralement des bactéries) qui sont ensuite modifiés pour optimiser leurs performances dans le corps humain. Seiple a estimé qu'il devait également y avoir un moyen d'apporter d'autres modifications à la molécule de médicament qui lui permettraient d'échapper à la capture par les protéines Vat.

Seiple a entrepris de créer de nouvelles streptogramines à partir de zéro, plutôt que de modifier les structures existantes. Pour faciliter le processus de construction, Qi Li, Doctorat., stagiaire postdoctoral au laboratoire Seiple et co-premier auteur de l'article, créé sept modules moléculaires qui peuvent être modifiés au besoin pour créer un ensemble de variations sur la molécule de streptogramine.

"Ce système nous permet de manipuler les blocs de construction d'une manière qui ne serait pas possible dans la nature, " a déclaré Seiple. "Cela nous donne une voie efficace pour re-engineering de ces molécules à partir de zéro, et nous avons beaucoup plus de latitude pour faire preuve de créativité dans la façon dont nous modifions les structures."

Une fois que Seiple et Li avaient leurs blocs de construction, l'étape suivante consistait à obtenir une vue au niveau moléculaire de la chimie impliquée afin de mieux comprendre comment modifier et reconstituer ces LEGO moléculaires.

Pour ça, Seiple s'est associé à Fraser, qui se spécialise dans la création de modèles visuels de molécules biologiques.

"La contribution de mon laboratoire était de dire, 'Maintenant que vous avez les sept pièces, lequel d'entre eux devrions-nous modifier et de quelle manière ? » a déclaré Fraser, dont le travail sur le projet a été soutenu par le premier prix de l'innovation Sanghvi-Agarwal.

Pour obtenir des réponses à cette question, Jenna Pellegrino, un étudiant diplômé du Fraser Group et co-premier auteur de l'article, utilisé deux techniques complémentaires, cryo-microscopie électronique et cristallographie aux rayons X, pour créer des images tridimensionnelles du médicament à une résolution proche de l'atome, ainsi que sa cible le ribosome bactérien, et son ennemi juré, la protéine de cuve.

En utilisant les modèles, Li, Pellegrino, Seiple, et Fraser a pu voir quelles parties de la molécule de streptogramine sont essentielles à la fonction de l'antibiotique. Ensuite, Li était libre de jouer avec les régions non essentielles du médicament pour trouver des modifications qui empêchaient Vats d'interagir avec le médicament tout en lui permettant de se lier à ses cibles ribosomiques et de désactiver la bactérie.

L'équipe a découvert que deux des sept éléments constitutifs semblaient offrir des sites de modification potentiellement intéressants. Ils ont fait des variations du médicament qui contenaient des ajustements dans ces régions et ont découvert que ces variations avaient une activité dans des dizaines de souches de bactéries pathogènes. Les chercheurs ont également testé leur candidat le plus prometteur contre S. aureus résistant à la streptogramine chez des souris infectées, et a trouvé qu'il était plus de 10 fois plus efficace que les autres antibiotiques streptogramines.

Seiple souligne que les connaissances acquises grâce à ces expériences collaboratives peuvent être appliquées à la modification de nombreux autres antibiotiques.

"Nous avons découvert les mécanismes que d'autres classes d'antibiotiques utilisent pour se lier à la même cible, " dit-il. " De plus, nous avons établi un flux de travail pour utiliser la chimie pour surmonter la résistance aux antibiotiques qui n'ont pas atteint leur potentiel."

Seiple continuera à affiner ces streptogramines synthétiques et espère ensuite déplacer le travail vers le secteur privé où les antibiotiques remaniés pourraient être développés et testés davantage dans des essais humains. Lui et Fraser prévoient de continuer à travailler ensemble pour relancer d'autres antibiotiques qui ont été abandonnés en raison de la résistance microbienne, affiner un ensemble d'outils qui peuvent aider les chercheurs à garder une longueur d'avance sur l'évolution bactérienne.

"C'est une course aux armements sans fin avec des bactéries, " a déclaré Fraser. "Mais en étudiant les structures impliquées - avant que la résistance n'apparaisse - nous pouvons avoir une idée de ce que seront les mécanismes de résistance potentiels. Cette idée sera un guide pour fabriquer des antibiotiques auxquels les bactéries ne peuvent pas résister. »