Certains des processus les plus essentiels sur la planète impliquent l'entrée et la sortie d'eau et d'énergie dans les cellules.

Les portiers cellulaires responsables de cet accès sont appelés aquaporines et transporteurs de glucose, deux familles de protéines qui facilitent le flux rapide et pourtant sélectif de l'eau, glucose et d'autres petites substances à travers les membranes biologiques.

Les aquaporines sont présentes dans tous les règnes de la vie, démontrant leur rôle central dans le maintien de la santé de tous les organismes. La première aquaporine a été découverte en 1992, gagner son découvreur, Pierre Agré, le prix Nobel de chimie en 2003. Depuis, plus de 450 aquaporines individuelles ont été identifiées.

Les expériences sur ordinateur, en particulier les simulations de dynamique moléculaire (MD), se sont avérées importantes pour déterminer comment les matériaux traversent les protéines des canaux au niveau moléculaire.

Selon Liao Chen, les descriptions de manuels des transporteurs de glucose ont sous-estimé la complexité du fonctionnement de ces protéines. Les expériences et la cristallographie aux rayons X ne peuvent capturer autant de détails, et les simulations informatiques ont été limitées dans leur capacité à modéliser des systèmes à grande échelle qui incluent les complexités membranaires impliquées dans le déclenchement, et d'autres facteurs.

Chen a étudié ce problème à l'aide de superordinateurs au Texas Advanced Computing Center (TACC) pendant plus d'une décennie, avec une précision et une complexité croissantes.

« En tant que physicien théoricien, Je crois fermement à ce que Richard Feynman a dit :que tout ce que font les êtres vivants peut être compris en termes de tremblements et de remuements d'atomes, ", a déclaré Chen. "Nous avons essayé de construire un pont entre le tremblement et le remuement de millions d'atomes et le comportement déterministe très simple des systèmes biologiques."

Depuis 2019, il a appliqué la puissance de modélisation de Frontera, l'un des superordinateurs les plus puissants au monde, pour étudier comment les aquaporines et les transporteurs de glucose dans les globules rouges humains déplacent l'eau et le glucose à l'intérieur et à l'extérieur de la cellule.

"Nous construisons des modèles de protéines membranaires à partir d'atomes, y compris leur environnement immédiat dans la membrane, " dit Chen. " La membrane est composée de lipides et les feuillets interne et externe sont asymétriques. Qualitativement, nous comprenons comment l'eau et le glucose se déplacent, mais personne n'a modélisé correctement la membrane pour une précision quantitative qui est une norme dans d'autres branches de la physique. Nous avançons dans cette direction."

Les recherches de Chen ont trouvé des différences significatives entre les résultats produits par des modèles simples et les plus réalistes qu'il utilise.

"Avec Frontera, nous avons pu nous rapprocher de la réalité et parvenir à un accord quantitatif entre expérimentations et simulations informatiques, " il a dit.

Au-delà de la fonction biologique de base des aquaporines et des transporteurs de glucose, ces protéines sont impliquées dans des maladies telles que le syndrome de de Vivo, un trouble neurologique, et de multiples formes de cancer. En avril 2020, Chen a publié un article dans Frontières en physique appliquer la recherche à un parasite pathogène qui est un analogue utile pour le virus qui cause le paludisme chez l'homme. Les chercheurs étudient également la manipulation de ces protéines comme traitement pour certains types de cancers, ce qui limite la disponibilité des nutriments nécessaires pour arrêter la croissance des tumeurs.

Le mouvement de l'eau à l'intérieur et à l'extérieur des cellules implique le plus simple des transporteurs membranaires. Cependant, les transporteurs de glucose qui conduisent le glucose - qui fournit l'énergie nécessaire à toutes les cellules - à travers les membranes cellulaires sont plus compliqués.

"Le mécanisme de transport du glucose est controversé, mais je crois que nous sommes maintenant très près de la réponse, " dit Chen.

On a longtemps supposé que les transporteurs de glucose obéissaient à la théorie de l'accès alternatif comme beaucoup d'autres protéines de la grande superfamille des facilitateurs. Les protéines de cette superfamille ont deux groupes d'hélices transmembranaires qui sont théorisées pour osciller l'une par rapport à l'autre. De cette façon, la protéine peut être ouverte du côté extracellulaire pour permettre à un sucre d'entrer dans la protéine. Ensuite, les deux groupes oscillent de sorte que la protéine s'ouvre du côté intracellulaire, permettant au sucre de quitter la protéine et d'entrer dans le cytoplasme. La protéine continue d'alterner entre les conformations ouvertes vers l'extérieur et ouvertes vers l'intérieur pour transporter l'énergie nécessaire au métabolisme cellulaire.

Cependant, Les transporteurs de glucose sont distincts des autres membres de cette immense superfamille de protéines de transport. Contrairement aux autres membres qui sont des transporteurs actifs disposant d'approvisionnements énergétiques, les transporteurs de glucose sont des facilitateurs passifs; ils ne disposent pas d'une alimentation en énergie pour leur permettre de fonctionner. Chen pensait que les transporteurs de glucose pourraient ne pas obéir à la théorie de l'accès alternatif et a commencé à examiner de très près les transporteurs de glucose 1 et 3.

"Nos études indiquent qu'une fois que nous avons mis ce simple transporteur dans les cellules, si vous utilisez une membrane asymétrique, le transporteur n'a pas à passer par un mécanisme d'accès alternatif, " a déclaré Chen. " Il a en fait une porte sur le côté extracellulaire qui fluctue entre l'ouverture et la fermeture en fonction de la température corporelle. C'est donc un exemple de diversité dans le mécanisme des protéines de transport."

Chen a publié jusqu'à présent deux articles sur ce sujet spécifique. Écrire dans ACS Chem. Neurosciences , son équipe a fourni une étude quantitative du transporteur de glucose 3, qui est commun dans le système nerveux central et donc appelé le transporteur neuronal de glucose. Dans un article plus récent de Communications de recherche biochimique et biophysique , ils ont suggéré la nouvelle possibilité de fonctionnement des transporteurs de glucose.

L'équipe de Chen fait également des expériences en laboratoire pour voir le comportement global de la cellule, et pour obtenir une vérité de base à laquelle comparer ses modèles. Mais les superordinateurs sont nécessaires pour accéder aux détails mécaniques spécifiques.

En avril 2020, Chen a reçu 200, 000 nœuds-heures sur Frontera pour modéliser plus en détail les canaux protéiques.

"Sur Frontera, chaque cœur est plus rapide et le système est massif, afin que nous puissions modéliser des systèmes plus grands beaucoup plus rapidement, " a-t-il dit. " Des systèmes plus grands sont indispensables. Lorsque vous traitez de petits systèmes, tu n'es pas proche de la réalité."