Le chimiste de l'Université de Stanford, Paul Wender, et ses collègues travaillent à l'amélioration des traitements contre le cancer, Le VIH et la maladie d'Alzheimer—et ils parient qu'un terne, les invertébrés marins adventices sont le moyen d'atteindre cet objectif. Ils se sont concentrés sur cet organisme apparemment banal, appelé Bugula néritina , car il coopère avec un insecte dans son intestin pour produire de la bryostatine (en particulier, bryostatine-1), une molécule qui peut manipuler l'activité cellulaire de manière cruciale et contrôlable.

Face à la raréfaction des ressources naturelles, le laboratoire Wender a produit de la bryostatine synthétique en 2017. Maintenant, ils développent une suite d'analogues synthétiques apparentés tout en continuant à explorer les nombreuses utilisations de la bryostatine pour les traitements médicaux, comme l'amélioration de l'immunothérapie anticancéreuse et l'éradication du VIH/SIDA.

"Si vous cherchez assez longtemps, quelque part, quelque part, d'une manière ou d'une autre, vous allez trouver une solution à un problème qui semblait à l'origine impossible, et notre travail avec la bryostatine a conduit à ce genre de moments plusieurs fois, " dit Wender, qui est le professeur de chimie Francis W. Bergstrom. "Ce que nous avons maintenant, ce sont des résultats assez remarquables qui, espérons-le, mèneront des essais cliniques. Je pense que cette recherche illustre à quel point les avantages scientifiques et sociétaux peuvent être tirés de l'enseignement supérieur et de la recherche."

Dans un article publié le 20 avril dans Communication Nature , des chercheurs du laboratoire Wender et des laboratoires de Jerome Zack et Matthew Marsden à l'Université de Californie, Los Angeles décrit les premières formes synthétiques de bryostatine qui sont subtilement différentes de la molécule naturelle, appelées « analogues proches ». Les tests de ces 18 analogues sur des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire ont indiqué que beaucoup pourraient augmenter l'efficacité des thérapies cellulaires à un niveau similaire ou supérieur à celui de la bryostatine, ouvrant la porte à une optimisation spécifique à la maladie.

Dans une seconde étude, publié le 27 avril dans Actes de l'Académie nationale des sciences , les mêmes chercheurs ont collaboré avec Tae-Wook Chun aux National Institutes of Health pour modifier la bryostatine en un promédicament qui peut payer le médicament actif - et son effet médicinal - au fil du temps. Ce promédicament s'est avéré significativement plus efficace et mieux toléré que la bryostatine dans des modèles animaux et des cellules infectées provenant d'individus séropositifs. Le même succès chez l'homme signifierait une réduction de la fréquence des traitements et des effets secondaires des médicaments pour les patients atteints du VIH.

Plus précieux que l'or

En 1968, le naturaliste Jack Rudloe a fourni au National Cancer Institute le premier échantillon de Bugula néritina . Les scientifiques ont ensuite traité 14 tonnes d'invertébrés, pour ne produire que 18 grammes de bryostatine. Cela fait de la bryostatine près de 350, 000 fois plus précieux que l'or (aux prix actuels).

Les scientifiques continuent de s'intéresser à ce matériau rare, car les médicaments à base de bryostatine ont le potentiel de rendre les thérapies cellulaires et combinées de pointe existantes plus efficaces pour une plus grande diversité de personnes et de maladies. La bryostatine et ses analogues pourraient également servir de traitements à eux seuls.

Les perspectives intéressantes de la bryostatine proviennent de sa capacité à modifier les voies de signalisation dans les cellules pour promouvoir ou bloquer les gènes impliqués dans la production de protéines. Et il peut apporter ces changements de plusieurs manières différentes qui pourraient être utiles pour un large éventail d'applications médicales. Dans le cas du cancer et du VIH, l'augmentation de certaines protéines améliore les traitements médicamenteux en renforçant la capacité du système immunitaire à identifier des cibles médicamenteuses potentielles (antigènes) sur les cellules infectées. D'autres modifications de l'expression des protéines initiées par la bryostatine peuvent réduire les symptômes d'autres maladies, dont la maladie d'Alzheimer, Parkinson et X fragile.

Tentatives d'augmenter les réserves de bryostatine grâce à une récolte supplémentaire, l'aquaculture et la biosynthèse ont échoué. Puis, en 2017, le laboratoire Wender a décrit une nouvelle façon de créer de la bryostatine synthétique en 29 étapes, soit deux fois moins que la seule autre voie synthétique. Mais même avec le nouveau processus, ils ont pu augmenter le stock de la précieuse molécule de seulement 2 grammes, ou assez pour traiter environ 2, 000 malades, sur la base des essais cliniques en cours.

Heureusement, l'équipe a pu utiliser sa réserve supplémentaire pour développer de nouvelles versions de la bryostatine dans un délai remarquablement court, et ils travaillent maintenant à étendre leur processus de fabrication.

« Si nous devions encore collecter de la bryostatine dans l'océan, nous n'en aurions pas eu assez pour faire ces études, " a déclaré Nancy Benner, chercheur postdoctoral au laboratoire Wender et co-auteur principal du PNAS papier. "Cela a vraiment ouvert les portes à l'optimisation de différentes formes synthétiques de bryostatine."

De nombreuses voies à suivre

La bryostatine n'a pas évolué pour traiter les maladies humaines, ce qui motive les efforts pour l'optimiser à cette fin. Ces chercheurs ont produit des analogues de la bryostatine plus efficaces et mieux tolérés que le produit naturel, deux nobles objectifs " qui ont été discutés dans les halls d'hôtels depuis le début de l'ère de la bryostatine, " dit Wender, qui est l'auteur principal des deux articles. Étant donné le nombre de voies biologiques influencées par la bryostatine, on s'attend à ce que son potentiel clinique ne fasse que croître maintenant que la bryostatine synthétique et ses analogues sont disponibles.

Sur la base de la production et des tests réussis des analogues décrits dans le Communication Nature étudier, Wender et son équipe sont de plus en plus convaincus qu'ils ont une bonne compréhension de la meilleure façon d'utiliser leur précieuse ressource.

"Si vous faisiez partie de l'équipe qui a passé des années à construire toute la bryostatine synthétique, vous appréciez vraiment à quel point c'est précieux et vous êtes vraiment sensible à ne pas essayer de perdre quoi que ce soit, " dit Clayton Hardman, un étudiant diplômé du laboratoire Wender et auteur principal du Communication Nature papier. "Même en faisant des chimies de routine, mes mains tremblaient un peu les deux premières fois où j'ai fait ces réactions."

Les équipes PNAS Le document indique également des moyens efficaces d'administrer des médicaments à base de bryostatine aux patients. La méthode à libération retardée qu'ils ont conçue pour la bryostatine pourrait un jour conduire à des traitements améliorés qui évitent des temps d'administration prolongés, ce qui profiterait à la fois aux patients et aux praticiens.

Considérés ensemble, les deux articles marquent le début de voies de recherche passionnantes qui ouvriront de nouvelles opportunités dans les mois et les années à venir, disent les chercheurs. Ils prévoient déjà de poursuivre la conception et l'étude des analogues de la bryostatine et des méthodes d'administration, tout en poussant les pistes les plus prometteuses vers le monde réel, applications cliniques.

« Dans ces deux études, nous appliquons les principes de conception et de chimie pour résoudre de gros problèmes, " dit Jack Sloane, un ancien étudiant diplômé du laboratoire Wender qui est co-auteur principal du PNAS article et co-auteur du Communication Nature papier. "Chemistry is a fundamental science that seems very esoteric when you first learn about it, but it has allowed us to synthesize new compounds for novel drug therapeutic opportunities and improve upon existing ones in a way no other field can."