Certains agents pathogènes bactériens, y compris ceux qui causent l'angine streptococcique et la pneumonie, sont capables de créer les composants nécessaires pour répliquer leur ADN sans les ions métalliques habituellement requis. Ce processus peut permettre aux bactéries infectieuses de se répliquer même lorsque le système immunitaire de l'hôte séquestre les ions fer et manganèse pour tenter de ralentir la réplication des agents pathogènes. Une nouvelle étude, qui paraît dans le journal Actes de l'Académie nationale des sciences , décrit une nouvelle sous-classe d'enzymes ribonucléotides réductases sans métal utilisées par ces bactéries, dont la compréhension pourrait conduire au développement de nouveaux, antibiotiques plus efficaces.

"Chaque organisme utilise des enzymes ribonucléotide réductase (RNR) pour fabriquer les blocs de construction nucléotidiques nécessaires à la réplication et à la réparation de l'ADN, " dit Amie Boal, professeur adjoint de chimie et de biochimie et biologie moléculaire à Penn State et auteur principal de l'article. "Parce que les RNR sont indispensables, ce sont des cibles médicamenteuses validées pour certains cancers et infections virales, mais ils n'ont pas encore été exploités comme cibles médicamenteuses dans les bactéries pathogènes. L'un des objectifs de notre travail est de mieux comprendre les cofacteurs requis par les RNR pour fonctionner, qui, espérons-le, inspirera la création de nouveaux, des médicaments antimicrobiens puissants qui peuvent inhiber l'enzyme."

Les RNR effectuent une chimie très complexe pour convertir les ribonucléotides, les éléments constitutifs de l'ARN, qui sont présents dans la cellule - en désoxyribonucléotides - les éléments constitutifs de l'ADN. Tous les RNR connus utilisés au cours du métabolisme aérobie nécessitent un cofacteur d'ions métalliques, qui agit comme un puissant agent oxydant pour conduire la conversion. Dans leur nouvelle étude, l'équipe de chercheurs a maintenant identifié et décrit une nouvelle sous-classe de RNR qui est capable d'effectuer ce processus sans l'aide d'un ion métallique dans les agents pathogènes bactériens qui causent l'angine streptococcique, pneumonie, rhumatisme articulaire aigu, et d'autres maladies.

"Exiger un cofacteur de métal trace est le talon d'Achille d'un RNR, surtout chez les bactéries pathogènes, " dit Gavin Palowitch, doctorat candidat en biochimie, microbiologie, et biologie moléculaire à Penn State et co-auteur de l'étude. "Quand un agent pathogène envahit votre corps, l'une des choses que votre système immunitaire peut faire est d'essayer de le priver d'ions fer et manganèse pour tenter de ralentir la reproduction. Si vous avez un moyen de fabriquer de l'ADN qui ne repose pas autant sur un cofacteur métallique, c'est une nouvelle tactique pour échapper à la réponse immunitaire."

Les chercheurs ont montré que cette nouvelle sous-classe de RNR est capable d'utiliser un acide aminé modifié au lieu d'un ion métallique comme agent oxydant qui entraîne la création de nucléotides d'ADN. On ne sait toujours pas si un métal est requis pour la synthèse initiale de l'acide aminé modifié puis perdu. Mais l'étude établit que la modification nécessite une protéine distincte pour son installation.

"Le besoin d'une autre protéine activatrice est essentiel pour penser à inhiber cette enzyme avec des médicaments antibiotiques, ", a déclaré Boal. "Les interactions protéine-protéine sont des cibles vraiment attrayantes pour la perturbation par les petites molécules thérapeutiques."