Chercheurs du Centre national pour l'avancement des sciences translationnelles (NCATS), une partie des instituts nationaux de la santé, ont développé un système pour accélérer la découverte de composés chimiques qui inhibent une enzyme impliquée dans un certain nombre de cancers. L'ensemble des outils et méthodes, que les chercheurs ont utilisé pour tester plus de 16, 000 composés, est décrit dans un nouvel article publié dans le Journal de chimie biologique .

L'enzyme, NSD2, est hyperactif dans les cancers tels que la leucémie aiguë lymphoblastique et certains types de myélome multiple, l'inhibition de l'activité de NSD2 semble donc être une stratégie prometteuse pour traiter ces affections. Mais, jusque là, les chercheurs n'ont pu trouver aucun produit chimique qui bloque de manière fiable NSD2 même dans un tube à essai en laboratoire, encore moins à tester comme candidats médicaments dans des modèles vivants.

"Il y a un manque total de sondes chimiques disponibles, molécules médicamenteuses, pour aider à étudier (NSD2) la fonction, " a déclaré Matthew Hall, le scientifique du NCATS qui a supervisé les nouveaux travaux.

Une partie de la raison pour laquelle il a été difficile de découvrir des inhibiteurs chimiques de NSD2 est qu'il est difficile de travailler avec l'enzyme en laboratoire. NSD2 modifie les histones, les protéines autour desquelles l'ADN est enroulé. Pour des raisons techniques, les scientifiques étudieraient normalement ce type d'activité en utilisant un fragment de l'enzyme et un fragment de la protéine histone. Mais NSD2 ne fonctionne que sur des nucléosomes entiers :des unités de protéine histone en combinaison avec de l'ADN.

"(NSD2 et protéines similaires) sont très pointilleux, car ils préfèrent n'agir que sur des nucléosomes entiers, " Hall a déclaré. "Ils sont snob quand il s'agit de ce avec quoi ils sont prêts à interagir."

En collaboration avec la société de biotechnologie Reaction Biology, L'équipe de Hall, dont l'auteur principal Nathan Coussens, développé des tests de laboratoire impliquant des nucléosomes entiers qui pourraient être utilisés pour voir si NSD2 était capable de modifier les protéines histones en présence de divers composés. Les composés que l'équipe a testés provenaient de l'énorme bibliothèque de produits chimiques bioactifs du NCATS.

Mais trouver un composé qui semble bloquer l'activité de NSD2 n'est que le début. Pour confirmer que les produits chimiques identifiés dans le criblage massif initial étaient bien des inhibiteurs de bonne foi qui rempliraient cette fonction de manière fiable et reproductible dans les futures études des chercheurs, l'équipe du NCATS devait utiliser plusieurs types de méthodes biochimiques pour confirmer l'activité de chaque composé.

"Nous en avons projeté 16, 000 molécules, et nous avons obtenu 174 hits, mais cela ne veut pas dire qu'ils fonctionnent tous vraiment, " Hall a déclaré. nous descendons à 44 molécules. Vous triez les candidats de votre criblage après avoir rigoureusement demandé à votre molécule de faire ses preuves."

Avec plusieurs molécules ayant maintenant fait leurs preuves dans ce cycle de criblage, L'équipe de Hall espère poursuivre la recherche d'inhibiteurs NSD2 fiables pouvant être utilisés comme outils de recherche, puis, plus loin sur la route, éventuellement comme médicaments.

"Nous prévoyons de cribler des centaines de milliers de molécules afin de trouver des molécules qui peuvent être optimisées pour l'inhibition de NSD2 et de les diffuser à la communauté des chercheurs, " dit Hall.