Renforçant l'idée que l'ARN devrait être considéré comme une cible importante pour la découverte de médicaments, les scientifiques de Scripps Research ont découvert que plusieurs Les médicaments anticancéreux approuvés par la FDA peuvent fonctionner, en partie, en se liant étroitement à l'ARN, les régulateurs des activités fondamentales de la vie au sein des cellules. La recherche propose une autre approche pour lutter contre les maladies qui ont été considérées comme "un " dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA), dystrophie musculaire, la mucoviscidose et certains cancers.

"Les médicaments connus fabriqués à l'époque où les ARN n'étaient pas considérés comme des cibles médicamenteuses sont, En réalité, ARN de liaison, et provoquer certains des effets du médicament en modulant des cibles qui n'étaient pas considérées auparavant, " dit le chimiste Matthew D. Disney, Doctorat., professeur sur le campus de Floride de Scripps Research, qui a dirigé l'étude. "Nous avons trouvé de larges classes de médicaments qui se lient à l'ARN. Il y a des raisons de croire que non seulement les médicaments connus pourraient se lier à l'ARN dans un contexte pathologique, mais il y a plus de preuves que l'on devrait considérer l'ARN comme une cible dans les efforts de découverte de médicaments."

Alors que l'univers des protéines humaines se compose d'environ 20, 000 variétés, l'univers des ARN humains est plus proche de 200, 000, offrant potentiellement d'autres opportunités efficaces d'intervention, dit Disney.

Le papier, "Les médicaments anticancéreux approuvés ciblent les ARN non codants oncogènes, " apparaît dans le journal Biologie Chimique Cellulaire 28 juin.

La plupart des médicaments sur le marché aujourd'hui se présentent sous la forme de pilules contenant des médicaments actifs à petites molécules. Grâce à un processus appelé conception de médicaments basée sur la structure, les chimistes optimisent ces médicaments à petites molécules pour se lier sélectivement et étroitement à leurs cibles biologiques. La cible est généralement la poche d'une protéine importante dans la progression de la maladie.

Mais il y a des limites aux petites molécules. Parce que les protéines sont grandes et contiennent de nombreux plis et crevasses, parfois, les domaines clés de la maladie sont inaccessibles aux médicaments à petites molécules. Ce problème a inspiré Disney et d'autres chercheurs à examiner de plus près les racines des maladies. Parce que les ARN sont impliqués dans l'assemblage des protéines dans les cellules, certains ont émis l'hypothèse que les maladies "non médicamenteuses" pourraient être modifiées avant la fabrication des protéines, au niveau de l'ARN.

Disney dit qu'il a rencontré le scepticisme quant à la valeur de la poursuite de thérapies à base de petites molécules liant l'ARN. L'idée était que les ARN présentaient une cible trop difficile en raison de leur taille, mouvement, la variabilité et la spécificité incertaine. Les ARN sont des métamorphes, et généralement considéré comme dépourvu de structures clairement définies auxquelles un médicament à petite molécule pourrait évidemment se lier. Pourtant tout le long, comme le montre la nouvelle étude, les médicaments existants ont fait exactement cela – et ont lié des poches définies dans un ARN – dit Disney.

Pour explorer son hypothèse, Disney a conçu un système pour tester rapidement une grande bibliothèque de médicaments existants contre une grande variété de molécules d'ARN. Il appelle son système de test AbsorbArray.

"Essentiellement, nous avons trouvé un moyen de tester des millions de combinaisons de médicaments à petites molécules et de plis d'ARN qui se lient les uns aux autres, ", dit Disney.

Avec AbsorbArray, les chercheurs ont identifié les trois médicaments qui se sont liés à un type de microARN et ont découvert qu'il s'agissait de microARN impliqués dans chaque cancer. Les drogues, appelés inhibiteurs de la kinase et de la topoisomérase, interférer avec l'expression d'un microARN appelé miR-21. Dans d'autres tests, il est devenu clair qu'interférer avec ce microARN empêchait les cellules cancéreuses d'envahir les tissus.

"Ces données soutiennent l'hypothèse selon laquelle des médicaments à petites molécules d'apparence très moyenne peuvent cibler l'ARN, ", dit Disney.

Mener l'expérience requise à l'aide d'une bibliothèque de médicaments connus à petites molécules, et les tester par rapport à une autre bibliothèque, d'ARN pré-messager, un processus Disney appelé criblage combinatoire bidimensionnel. Il a été assisté dans cet effort par Arnab K. Chatterjee, Doctorat., au California Institute for Biomedical Research (Calibr), une division de Scripps Research, qui a fourni la bibliothèque de modulateurs d'épissage d'ARN pour les expériences.

"Ce qui m'intéresse particulièrement en tant que chimiste, c'est la façon dont les composés existants qui ont été testés en clinique et optimisés sur une cible protéique peuvent également avoir de nouvelles activités supplémentaires dans le ciblage de l'ARN, " dit Chatterjee.

Avoir hâte de, la question suivante est de savoir si la sélectivité et les propriétés de type médicamenteux de ces composés anticancéreux s'étendront à des maladies autres que les cancers, dit Chatterjee.

Dans les années récentes, le laboratoire Disney a trouvé des molécules de liaison à l'ARN applicables à de nombreuses maladies, dont la SLA, dystrophie myotonique de type 2, cancer du sein triple négatif, inflammation, fibrose kystique, Syndrome d'Alport et plus. Les résultats d'AbsorbArray soulignent la valeur probable de continuer à déplacer ces composés de liaison à l'ARN pertinents pour la maladie vers un cadre clinique, dit Disney.

"Les médicaments que les patients prennent tous les jours ciblent apparemment l'ARN, qui n'est que récemment considérée comme une cible pour les médicaments à petites molécules, " dit Disney. " Comme de nouveaux ARN se révèlent causer des maladies, des médicaments de routine peuvent être identifiés pour les cibler. Cela changerait la perception des ARN comme une réflexion après coup dans la découverte de médicaments et les mettrait au premier plan. »

D'autres auteurs de l'étude, "Les médicaments anticancéreux approuvés ciblent les ARN non codants oncogènes, " inclure Sai Pradeep Velagapudi, Matthieu G. Costales, Balayeshwanth R. Vummidi, Yoshio Nakai, Alicia J. Angelbello, Tuan Tran, Hafeez S. Haniff, Yasumasa Matsumoto, Zi Fu Wang et Jessica L. Childs-Disney de Scripps Research et Arnab K. Chatterjee du California Institute for Biomedical Research (CALIBR).

Ce travail a été soutenu par la bourse d'études supérieures Scheller, une bourse de mobilité Early Postdoc du Fonds national suisse de la recherche scientifique, et les National Institutes of Health (subvention 5R01GM097455).

"Les médicaments que les patients prennent tous les jours ciblent apparemment l'ARN, qui n'est que récemment considérée comme une cible pour les médicaments à petites molécules, " dit Disney. " Comme de nouveaux ARN se révèlent causer des maladies, des médicaments de routine peuvent être identifiés pour les cibler. Cela changerait la perception des ARN comme une réflexion après coup dans la découverte de médicaments et les mettrait au premier plan. »