• Home
  • Chimie
  • Astronomie
  • Énergie
  • La nature
  • Biologie
  • Physique
  • Électronique
  •  science >> Science >  >> Chimie
    Une nouvelle structure de protéine clé contient des indices pour une meilleure conception de médicaments

    Les sondes (montrées brillantes ici) ont révélé l'architecture interne de la protéine A2aAR dans la nouvelle étude. Crédit :Kurt Wuthrich et Matthew Eddy, L'institut de recherche Scripps

    Les scientifiques du Scripps Research Institute (TSRI) ont scruté le cœur d'une protéine clé utilisée dans la conception de médicaments et découvert des caractéristiques structurelles dynamiques qui pourraient conduire à de nouvelles façons de cibler les maladies. La protéine, appelé le A 2A récepteur d'adénosine (A 2a AR), fait partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui sont les cibles d'environ 40 pour cent de tous les produits pharmaceutiques approuvés.

    Le nouveau, image plus détaillée de A 2a Le mécanisme de signalisation d'AR révèle des éléments clés de son fonctionnement interne, y compris un acide aminé qui agit comme un "interrupteur à bascule" pour contrôler la signalisation à travers la membrane cellulaire.

    "Ces connaissances de base sont potentiellement utiles pour améliorer la conception de médicaments, " déclare le prix Nobel Kurt Wthrich, Doctorat, le professeur Cecil H. et Ida M. Green de biologie structurale au TSRI et auteur principal de l'étude.

    Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans la revue Cellule .

    Une technique d'imagerie révèle comment la protéine change de forme

    Toutes les cellules humaines contiennent A 2a AR et autres GPCR intégrés dans leur membrane plasmique. Plus de 800 GPCR ont été découverts dans le corps humain, et chacun a un rôle dans la régulation d'une fonction corporelle. Par exemple, UNE 2a AR régule le flux sanguin et l'inflammation et médie les effets de la caféine. UNE 2a La RA est également une cible validée pour le traitement de la maladie de Parkinson et une cible relativement nouvelle pour le ciblage des cancers.

    "Les GPCR font à peu près tout ce que vous pouvez imaginer, " dit Wthrich. " Mais pendant longtemps, la conception de médicaments était faite sans savoir à quoi ressemblaient les GPCR. »

    Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont cherché à mieux comprendre la relation entre A 2a La fonction AR et les changements dynamiques de sa structure pour aider à éclairer la conception de médicaments.

    La recherche s'est appuyée sur des études antérieures où les scientifiques ont utilisé une technique d'imagerie appelée cristallographie aux rayons X pour déterminer A 2a La structure tridimensionnelle de l'AR. Les images ont montré qu'un 2a AR ressemble à une chaîne qui traverse la membrane cellulaire et a une ouverture sur le côté tourné vers l'extérieur de la cellule. La région de la structure GPCR qui dépasse de la membrane interagit avec des médicaments et d'autres molécules pour signaler aux protéines partenaires à l'intérieur de la cellule.

    Bien que les structures cristallines aient fourni un aperçu clé de la forme du récepteur dans les états inactifs et actifs, ils ne pouvaient pas montrer le mouvement et les changements de structure quand A 2a AR rencontre de nouveaux partenaires de liaison, tels que les candidats pharmaceutiques. En bref, les chercheurs de la nouvelle étude devaient déterminer pourquoi A 2a La RA fonctionne comme elle le fait.

    Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont utilisé une technique appelée spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), qui crée des champs magnétiques puissants pour localiser les positions des sondes dans un échantillon. Wthrich est un leader de renommée mondiale dans le domaine de la RMN et a remporté le prix Nobel de chimie en 2002 pour ses travaux pionniers en RMN pour étudier les structures des molécules biologiques. Avec la RMN, les scientifiques peuvent déterminer les structures des protéines et étudier leurs propriétés dynamiques en solution à des températures physiologiques, telles qu'elles existent dans le corps humain.

    Dans le travail dirigé par Matthew Eddy de TSRI, Doctorat, premier auteur de la nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé la RMN pour observer A 2a AR dans de nombreuses conformations différentes, mettant en lumière la façon dont il change de forme à la surface des cellules humaines en réponse aux traitements médicamenteux.

    Surtout, La RMN a permis à l'équipe de visualiser les changements dans l'architecture interne d'A 2a AR. Cela les a emmenés au-delà des études RMN de solution précédentes, qui s'est concentré sur l'observation techniquement moins exigeante de sondes observables par RMN attachées à des parties flexibles de GPCR, principalement situé à ou près de la surface du récepteur. L'approche de la nouvelle étude a permis aux chercheurs de suivre les effets de la liaison du médicament à la surface extracellulaire sur les changements dans la structure et la dynamique des protéines à la surface intracellulaire - la base structurelle du transfert de signal - au cœur du GPCR.

    C'était comme si les chercheurs avaient vu une voiture, et par RMN, ils pouvaient enfin inspecter son moteur.

    Repenser la façon dont nous concevons les médicaments

    Deux détails en A 2a La structure d'AR a donné aux chercheurs un aperçu de la façon dont les futurs médicaments pourraient manipuler le récepteur. Une découverte clé était que le remplacement d'un acide aminé particulier dans le centre du récepteur détruisait la capacité du récepteur à envoyer des signaux dans la cellule.

    "Avec ce constat, nous pouvons dire 'A-ha! C'est ce changement de structure qui tue l'activité de signalisation. Peut-être pouvons-nous modifier un médicament pour dépasser cette limite, " dit Wthrich.

    Les chercheurs ont également révélé l'activité d'un "interrupteur à bascule" dans A 2a AR. Des études antérieures ont suggéré que l'un des acides aminés tryptophane dans A 2a AR bascule de haut en bas de concert avec A 2a L'activité d'AR. Avec la RMN, les scientifiques ont directement observé ce tryptophane unique alors qu'il changeait d'orientation en réponse à différents médicaments. Les chimistes pourraient potentiellement modifier les médicaments pour manipuler ce commutateur et contrôler A 2a signalisation AR.

    Les chercheurs soulignent que cette nouvelle étude est potentiellement pertinente pour une grande partie de la grande famille des GPCR. En réalité, structural details from this study could apply to more than 600 "class A" GPCRs in our bodies.

    In addition to Wthrich and Eddy, authors of the study, "Allosteric Coupling of Drug Binding and Intracellular Signaling in the A 2a Adenosine Receptor, " were Tatiana Didenko and Pawel Stanczak of The Scripps Research Institute; Reto Horst of The Scripps Research Institute and Pfizer Worldwide Research and Development; Zhan-Guo Gao and Kenneth A. Jacobson of the National Institutes of Health; and Ming-Yue Lee, Kyle M. McClary, Gye Won Han, Martin Audet, Kate L. White and Raymond C. Stevens of the University of Southern California.


    © Science https://fr.scienceaq.com