Les virus de la grippe mutent rapidement, c'est pourquoi les vaccins contre la grippe doivent être repensés chaque année. Une nouvelle étude du MIT met en lumière la façon dont ces virus évoluent si rapidement, et offre un moyen potentiel de les ralentir.

L'équipe du MIT a découvert que l'évolution rapide des virus de la grippe dépend en partie de leur capacité à détourner une partie de la machinerie cellulaire de la cellule hôte infectée, en particulier, un groupe de protéines appelées chaperons, qui aident d'autres protéines à se replier dans la bonne forme. Lorsque les virus n'ont pas pu obtenir l'aide de ces chaperons, ils n'évoluaient pas aussi rapidement que lorsqu'ils pouvaient obtenir une aide importante des chaperons d'accueil. De plus, les trajectoires évolutives spécifiques suivies par les protéines individuelles de la grippe dépendent des activités des chaperons de l'hôte.

Les résultats suggèrent qu'interférer avec les chaperons des cellules hôtes pourrait aider à empêcher les virus de la grippe de devenir résistants aux médicaments et vaccins existants, dit Matthew Shoulders, le Whitehead Career Development Associate Professor of Chemistry au MIT.

"Il est relativement facile de fabriquer un médicament qui tue un virus, ou un anticorps qui empêche un virus de se propager, mais il est très difficile d'en faire un dont le virus ne s'échappe pas rapidement une fois que vous commencez à l'utiliser, " Épaules dit. "Nos données suggèrent que, à un moment donné dans le futur, cibler les hôtes chaperons pourrait restreindre la capacité d'un virus à évoluer et nous permettre de tuer les virus avant qu'ils ne deviennent résistants aux médicaments. »

Shoulders est l'auteur principal de l'étude, qui est un effort de collaboration avec Leonid Mirny, un professeur de physique au MIT; et Yu Shan Lin, professeur à l'Université Tufts. Angela Phillips, un étudiant diplômé du MIT et un boursier diplômé de la National Science Foundation, est l'auteur principal de l'article, qui paraît dans le journal eLife le 26 septembre.

Un peu d'aide

Les virus de la grippe portent huit segments génomiques, tous codés par l'ARN. Le gène de la protéine hémagglutinine, particulièrement intéressant pour les chercheurs sur la grippe, est qui s'affiche à la surface de l'enveloppe virale et interagit avec les cellules de l'hôte infecté. La plupart des vaccins contre la grippe ciblent cette protéine, mais ces vaccins doivent être mis à jour chaque année pour suivre la capacité de la protéine à évoluer rapidement.

Cependant, cette évolution rapide pose également un défi pour les virus eux-mêmes. Lorsque les protéines mutent, ils peuvent devenir incapables de se plier dans la forme qu'ils doivent prendre pour remplir leur fonction. Recherche précédente, comme le travail pionnier de feu Susan Lindquist, professeur de biologie au MIT, a montré que dans de nombreux organismes, l'évolution des protéines endogènes dépend de la capacité des chaperons de cet organisme à aider les protéines mutées à se replier.

Dans cette étude, l'équipe du MIT a étudié si les virus peuvent tirer parti des protéines chaperons de leur hôte pour aider à leur propre évolution.

"Les protéines virales sont connues pour interagir avec les chaperons de l'hôte, nous avons donc soupçonné que cette interaction pourrait avoir un impact majeur sur les voies évolutives disponibles pour le virus, ", dit Épaules.

Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont généré un ensemble de cellules avec une faible activité de repliement des protéines en inhibant une protéine chaperon clé appelée protéine de choc thermique 90 (Hsp90). Dans un autre ensemble de cellules, ils ont utilisé des méthodes génétiques chimiques précédemment développées par Shoulders pour augmenter les niveaux de nombreuses protéines chaperons, créant un environnement cellulaire avec une activité de repliement des protéines élevée.

Les chercheurs ont infecté les deux ensembles de cellules, plus un groupe de cellules avec des niveaux de chaperon normaux, avec une souche de grippe et a ensuite permis au virus d'évoluer pendant près de 200 générations. Ils ont découvert que le virus évoluait en effet plus rapidement dans les cellules avec des niveaux de chaperon plus élevés que dans les cellules avec des protéines chaperons inhibées.

"Cette découverte suggère que la grippe acquerra de nouveaux traits qui pourraient lui être bénéfiques plus rapidement lorsque la réponse au choc thermique est activée, et plus lent lorsque vous avez des chaperons clés inhibés, ", dit Épaules.

Bloquer les issues de secours

Les chercheurs ont également identifié des protéines spécifiques qui ont tendance à devenir plus mutées dans les cellules avec plus de chaperons. L'un d'eux est la protéine hémagglutinine, et une autre est une enzyme appelée PA, qui est un type d'ARN polymérase qui aide le virus à copier ses gènes. L'équipe a également identifié des acides aminés spécifiques au sein de ces protéines qui sont plus susceptibles de subir une mutation dans différents environnements de repliement des protéines.

"Les auteurs développent de très beaux outils génétiques chimiques pour manipuler avec précision la protéostase dans les cellules humaines, et l'application de leurs méthodes a conduit à un certain nombre de découvertes intéressantes, " dit Jesse Bloom, expert en évolution virale et membre associé du Fred Hutchinson Cancer Research Center, qui n'a pas participé à la recherche. "Le plus convaincant est peut-être l'identification d'une mutation spécifique dans la grippe (H452Q en PA) qui a des effets différents selon que la réponse au choc thermique est activée ou que Hsp90 est inhibée. L'identification de cette mutation est la preuve de principe qu'un virus ' la capacité à tolérer des mutations spécifiques peut être affectée par les chaperons, fournissant le premier lien entre la protéostase de l'hôte et l'évolution virale."

Cibler ce phénomène pourrait offrir un moyen de retarder l'évolution virale et de ralentir l'échappement des médicaments et vaccins existants, disent les chercheurs. De nombreux inhibiteurs chaperons existent déjà, et certains sont actuellement testés dans des essais cliniques pour traiter le cancer et certaines infections virales. Les nouvelles données impliquent que le traitement des patients avec un médicament inhibiteur chaperon avec une autre thérapie antivirale, comme un médicament ou un vaccin, pourrait aider à garantir que le virus ne développe pas de résistance à la thérapeutique.

Les chercheurs pensent que ce phénomène est probablement également présent dans d'autres virus, et ils étudient maintenant le VIH, un autre virus qui mute rapidement. Ils prévoient également d'étudier comment la capacité de repliement des protéines d'une cellule hôte peut affecter l'évolution de la résistance aux médicaments antiviraux ou aux anticorps, en utilisant des thérapies auxquelles les virus en circulation sont déjà résistants.

"Nous pouvons récapituler les pressions environnementales comme les médicaments antiviraux en laboratoire, dans le contexte de différents environnements de repliement des protéines de l'hôte, et voir s'il y a un grand impact. Nos données suggèrent qu'il va y avoir, mais nous devons réellement le tester, ", dit Épaules.

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche du MIT, innovation et enseignement.