Des chercheurs de l'Université du Michigan, L'Université de Stanford et la société de biotechnologie ConfometRx ont capturé les premiers instantanés de microscopie cryoélectronique d'un récepteur cellulaire clé en action.

Les résultats, qui ont été publiés en ligne le 24 mai dans la revue La nature , révèlent de nouvelles informations sur le fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G, qui sont des intermédiaires pour les messages moléculaires liés à presque toutes les fonctions du corps humain.

récepteurs couplés aux protéines G, souvent raccourcis en tant que GPCR, résider dans la membrane des cellules, où ils détectent les signaux provenant de l'extérieur de la cellule et les transmettent à l'intérieur pour y agir. Ils répondent aux signaux, y compris les entrées sensorielles comme la lumière, goût et odeur, ainsi qu'aux hormones et aux neurotransmetteurs.

Le nouveau, Les images à résolution proche de l'atome fournissent un aperçu incroyablement détaillé de la façon dont ces récepteurs importants se lient aux hormones peptidiques et transmettent les signaux.

L'équipe a révélé comment l'hormone GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) se lie à son récepteur à l'extérieur d'une cellule, et comment cela provoque des changements dans l'arrangement de la partie s'étendant dans la cellule, qui engage et active ensuite la protéine G.

Le GLP-1 joue un rôle important dans la régulation de la sécrétion d'insuline, métabolisme des glucides et appétit. Il se lie à la famille B des récepteurs couplés aux protéines G, bien que les informations sur leurs interactions précises aient jusqu'à présent été limitées par un manque d'images du complexe en action.

"Il est difficile d'exagérer l'importance des récepteurs couplés aux protéines G, " a déclaré Georgios Skiniotis, chercheur à l'U-M Life Sciences Institute and Medical School, et un auteur principal de l'étude. « Les GPCR sont ciblés par environ la moitié de tous les médicaments, et l'obtention de telles structures par cryomicroscopie électronique sera cruciale pour les efforts futurs de découverte de médicaments. Le récepteur GLP-1 est une cible médicamenteuse importante pour le diabète de type 2 et l'obésité."

La taille et la fragilité des complexes GPCR les ont rendus notoirement difficiles à capturer en utilisant l'étalon-or de longue date de l'imagerie :la cristallographie aux rayons X. Il a fallu Brian Kobilka, professeur de physiologie moléculaire et cellulaire à la Stanford University Medical School et collaborateur principal sur le papier, de nombreuses années pour obtenir le premier, ce qui a conduit à un prix Nobel pour Kobilka en 2012.

La présente étude a été réalisée à l'aide d'une cryomicroscopie électronique, ou cryo-EM. Cryo-EM est une évolution, une technologie d'imagerie de pointe qui consiste à congeler des protéines dans une fine couche de solution, puis à faire rebondir des électrons sur celles-ci pour révéler leur forme. Parce que les protéines congelées sont orientées dans tous les sens, un logiciel informatique peut ensuite combiner les milliers d'instantanés individuels en une image 3D à une résolution quasi atomique.

Les progrès de la cryo-EM permettent désormais de capturer des complexes protéiques avec une résolution similaire à la cristallographie aux rayons X, sans avoir à forcer les protéines en pur, cristaux ordonnés, ce qui limite la variété d'arrangements et d'interactions possibles.

"En utilisant cryo-EM, nous pouvons également découvrir plus d'informations sur la façon dont les GPCR fléchissent et se déplacent, " dit Yan Zhang, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Skiniotis et co-auteur principal de l'article. "Et on peut observer des changements fonctionnels dans des complexes difficiles, sinon impossible, cristalliser."