Des équipes de recherche des National Institutes of Health et à l'étranger ont identifié le premier inhibiteur d'une enzyme longtemps considérée comme une cible potentielle de médicament pour lutter contre les parasites et les bactéries pathogènes. Les équipes, dirigé par le Centre national des NIH pour l'avancement des sciences translationnelles (NCATS) et des scientifiques de l'Université de Tokyo, trié à travers plus d'un billion de petits fragments de protéines appelés peptides cycliques pour en découvrir deux qui pourraient arrêter l'enzyme. La découverte, signalé le 3 avril 2017 en Communication Nature , pourrait ouvrir la voie au développement potentiel de nouveaux types de médicaments antimicrobiens.

L'expertise du NCATS en phase précoce, la découverte préclinique de molécules a aidé les équipes à trouver des candidats-médicaments potentiels qui pourraient avoir des implications pour des millions de personnes dans le monde.

« Le travail est une excellente démonstration de la manière dont le NCATS remplit sa mission d'améliorer les processus de traduction, " dit Anton Simeonov, Doctorat., directeur scientifique, Division de l'innovation préclinique du NCATS. « Les scientifiques ont montré qu'une cible thérapeutique, auparavant considéré comme un drogues par les sociétés pharmaceutiques, est en fait médicamentable grâce à un agent thérapeutique non traditionnel. »

L'enzyme cible, la phosphoglycérate mutase indépendante du cofacteur (iPGM), se trouve à la fois dans les parasites et les bactéries. Plusieurs types de vers ronds parasites ont des iPGM, dont Brugia malayi et Onchocerca volvulus, qui infectent environ 150 millions de personnes vivant principalement dans les régions tropicales. Ces parasites peuvent provoquer des maladies infectieuses dévastatrices, comme la cécité des rivières. L'enzyme se trouve également dans les bactéries, dont Staphylococcus aureus, qui peut provoquer l'infection nosocomiale à SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline), et Bacillus anthracis, qui provoque la fièvre charbonneuse.

"Plusieurs organismes infectieux sont potentiellement sensibles à un inhibiteur d'iPGM, " a déclaré l'auteur co-correspondant James Inglese, Doctorat., réalisateur, Laboratoire de technologie de développement et de criblage d'essais NCATS. "L'équipe a surnommé les peptides inhibiteurs 'ipglycermides, ' qui représentent une classe puissante d'inhibiteurs d'iPGM. En théorie, un tel médicament pourrait devenir un traitement antiparasitaire et antibactérien à large spectre."

Médicaments antiparasitaires actuels, comme l'ivermectine, travaillent principalement sur les premiers stades larvaires du ver. Un tel traitement doit être administré annuellement ou semestriellement pendant une dizaine d'années. Pendant des années, les scientifiques ont essayé de trouver un médicament plus efficace qui agissait également contre le ver adulte et les derniers stades de l'infection. Des études antérieures des collaborateurs d'Inglese aux New England Biolabs à Ipswich, Massachusetts, ont montré que l'iPGM est l'une des nombreuses enzymes essentielles dont le ver rond a besoin pour survivre. Il fait partie d'un processus biologique commun appelé glycolyse, qui aide à produire de l'énergie pour les cellules. Alors que le même processus important se produit dans les cellules humaines, il repose sur une forme différente de l'enzyme. Par conséquent, un médicament qui cible l'iPGM et tue le ver rond laisserait probablement l'homologue humain tranquille. Un tel médicament pourrait fonctionner à tous les stades de la vie du ver, et l'infection pourrait éventuellement être traitée de manière aiguë, semblable à un antibiotique. Cependant, leurs tentatives précédentes pour trouver un composé pour bloquer l'enzyme ont échoué.

Les enzymes sont des protéines qui déclenchent des réactions chimiques. La plupart des enzymes ont des "sites actifs" en forme de poche dans lesquels s'insère une molécule, et sur lequel l'enzyme agit. Les médicaments à petites molécules peuvent s'insérer dans les sites actifs et prévenir, ou inhiber, l'enzyme de faire son travail biologique. Mais iPGM et d'autres enzymes similaires sont différents. iPGM a une courte durée de vie, site temporaire actif, ce qui rend pratiquement impossible de trouver un médicament à petite molécule qui peut bloquer l'enzyme.

En raison de la conception inhabituelle de l'enzyme, l'équipe dirigée par le NCATS a recherché un type de médicament différent des médicaments à petites molécules typiques. Inglese a collaboré avec l'auteur co-correspondant Hiroaki Suga, Doctorat., à l'Université de Tokyo, pour construire un mélange de bibliothèque de plus de 1 billion de petits peptides. L'équipe est allée plus loin, ajouter un acide aminé aux peptides pour créer des peptides cycliques en forme d'anneau, dont les scientifiques ont émis l'hypothèse qu'ils auraient la forme et la structure nécessaires pour se fixer à la surface de l'enzyme et désactiver l'enzyme.

Les chercheurs ont passé au crible à plusieurs reprises les peptides cycliques pour trouver celui qui collerait le plus étroitement à l'enzyme. Ils ont trouvé deux peptides cycliques qui se liaient tous deux étroitement à l'enzyme iPGM et arrêtaient également son activité.

L'équipe a ensuite travaillé avec des biologistes structurels de l'Université du Kansas, Laurent, pour déterminer la structure de l'arrangement peptidique cyclique iPGM, montrant comment le peptide empêchait l'enzyme de fonctionner correctement. "Le peptide cyclique a une affinité étonnamment étroite et sélective pour iPGM, comme un anticorps, " a déclaré Inglese.

Les prochaines étapes du groupe seront de trouver des moyens pour que les peptides cycliques pénètrent dans les cellules. "Si nous pouvons trouver des moyens de mettre des peptides cycliques dans les cellules, cela ouvrirait alors de nouvelles cibles que les médicaments à petites molécules ont du mal à atteindre, " Inglese a déclaré. " Les Ipglycermides représentent un paysage fertile mais non cultivé entre les médicaments à petites molécules et les produits biologiques protéiques. "