La taline est une protéine qui contrôle l'attachement et le mouvement cellulaires, mais son dysfonctionnement permet également aux cellules cancéreuses de se propager. DCL1 est une protéine suppresseur de tumeur. Mais les scientifiques ne comprennent pas entièrement comment l'une ou l'autre des protéines fonctionne, ni ce qui se passe lorsqu'elles ne fonctionnent pas comme elles le devraient.

Une chose que les scientifiques savent :lorsqu'elle est présente dans une cellule, DCL1 peut interagir avec la taline et peut-être interférer avec la capacité de la taline à regrouper les cellules. Si les scientifiques connaissaient les étapes exactes du processus, ils pourraient être en mesure d'identifier une option de traitement pour empêcher le cancer de se métastaser.

Pour trouver des réponses, une équipe de chercheurs de l'Université du Wisconsin-Milwaukee a utilisé un outil unique qu'ils ont construit pour appliquer les forces mécaniques exactes qui agissent sur la taline dans le corps, entamant un processus appelé déploiement de la protéine qui est nécessaire pour que la protéine fonctionne. sa fonction.

Avec l'outil, appelé "pince magnétique à molécule unique", les scientifiques ont mesuré les forces mécaniques intracellulaires et les ont expérimentées en laboratoire afin de découvrir ce qui arrive à la taline lorsque DCL1 est à la fois présent et non présent dans la cellule.

Ils ont découvert un comportement unique de la taline, induit par des forces mécaniques, qui démontre une forte interaction pouvant expliquer l'effet antitumoral de DLC1 lorsque les deux protéines se lient.

"Nous ne savons toujours pas exactement ce qui ne va pas avec le fonctionnement du talin lorsque les cellules cancéreuses métastasent", a déclaré Ionel Popa, professeur de physique à l'UWM qui dirigeait l'équipe. "Mais il semble que la taline joue un rôle dans l'activation de la propagation des cellules lorsque le DCL1 suppresseur de tumeur est absent. Et lorsque DCL1 se lie à la taline, elle semble empêcher la taline d'activer la propagation des cellules."

Les travaux sont publiés aujourd'hui dans la revue Science Advances .

Comme toutes les protéines, la taline forme une forme tridimensionnelle spécifique qui définit sa fonction. Connu sous le nom de repliement des protéines, il s'agit de l'un des processus les plus complexes de la nature et, lorsque le repliement tourne mal, il entraîne souvent des maladies. Le laboratoire de Popa étudie les forces affectant le repliement des protéines, ce qui peut conduire à de nouveaux traitements pour les maladies qui apparaissent lorsque les protéines se replient mal.

Pour certaines protéines, dont la taline, des forces mécaniques à l'intérieur et à l'extérieur de la cellule sont nécessaires pour que la protéine obtienne la forme qui libère sa fonction. À l'intérieur des cellules, des forces mécaniques incitent la taline à se déployer, révélant des récepteurs où d'autres protéines peuvent se lier pour former les connexions de messagerie nécessaires.

"Le processus est comme un ordinateur mécanique car il calcule la force nécessaire pour que toutes les connexions se produisent", a déclaré Popa. "Ces forces disent à la cellule ce qui se passe autour d'elle."

La cellule produit divers ligands, qui convertissent les forces mécaniques en signaux chimiques lorsqu'ils se lient à une protéine. Et le réglage mécanique fin par ces ligands, y compris DCL1, est ce qui a rendu les chercheurs si intéressés par la taline pour commencer.

L'emplacement, ou le domaine, où DCL1 se lie à la taline a le plus grand nombre de ligands disponibles parmi toutes les stations de liaison sur la protéine. En fait, la messagerie passe à la fois à l'intérieur et à l'extérieur de la cellule car les ligands aident à orchestrer la tâche. La corrélation et la mesure du mécanisme de force du pliage ont permis aux chercheurs d'étudier ce processus plus en détail.

Comment la pince à épiler peut "voir"

Les scientifiques savaient déjà que DCL1 se lie à un seul domaine particulier sur la protéine taline. Les chercheurs de l'UWM ont révélé comment :en réponse à une force appliquée, le talin se déplie et se replie, formant une structure où DCL1 se lie de manière presque irréversible.

"Nous avons rassemblé les données de la molécule de taline au fur et à mesure qu'elle se dépliait et se repliait, puis avons ajouté DCL1 pour voir comment cela changeait", a déclaré Popa. "Des recherches antérieures ont indiqué une interaction faible, suggérant que ce n'est probablement pas le moteur des capacités de suppression de DCL1. Mais lorsque nous l'avons testé, nous avons trouvé le contraire :la molécule résultante devient super stable."

Les pincettes magnétiques ont permis aux chercheurs d'effectuer des mesures sur une molécule de protéine de quelques nanomètres seulement. Après l'avoir attaché entre une surface de verre et une perle paramagnétique, les chercheurs mesurent la position de la perle paramagnétique à une extrémité librement mobile de la molécule, et celle d'une perle non magnétique, collée à la même surface que l'extrémité opposée de la protéine. Ensuite, ils appliquent une force magnétique, reproduisant les perturbations mécaniques exactes exercées sur une protéine dans le corps, et mesurent son déploiement et son repliement pour comprendre comment sa structure change.

Avec les pincettes magnétiques, les chercheurs peuvent étudier l'effet de ces forces sur des jours plutôt que sur des minutes, de manière similaire à leur chronologie dans le corps.

Le rôle des hormones

L'activation de la taline pendant la propagation des cellules et la formation des tissus est contrôlée par des hormones. À ce stade, la protéine subit des cycles d'étirement et de liaison avec d'autres protéines. Les forces mécaniques entrent en jeu à mesure que davantage de protéines rejoignent le processus.

Pour que la taline soit activée, elle doit être amenée à la membrane cellulaire par des messagers qui signalent du cytosquelette cellulaire à la matrice extracellulaire, l'environnement dans lequel les cellules sont intégrées.

L'équipe de Popa a suivi l'effet de DCL1 dans ce processus.

« Au cours de cette activation « à l'envers » induite par les hormones, si DLC1 se lie également à la taline, cela ne permettra pas ce recrutement vers la membrane », a-t-il déclaré. "N'importe laquelle des étapes contrôlant la propagation des cellules peut être détournée par les cellules cancéreuses pour devenir métastatique. Dans certains cas, DLC1 est complètement supprimé."

DCL1 manquant ou défectueux n'est peut-être pas le seul facteur de propagation du cancer, a déclaré Popa. Mais le travail illustre les comportements alternatifs des protéines sous la force et indique une direction pour une étude plus approfondie de cette interaction protéique en tant que cible potentielle pour les médicaments anticancéreux.