Les peptides sont de courtes chaînes d'acides aminés qui se produisent dans notre corps, dans les plantes ou les bactéries pour contrôler diverses fonctions. Plusieurs peptides sont utilisés comme médicaments tels que l'insuline, qui contrôle le métabolisme du sucre; et ciclosporine, qui supprime le rejet d'organe après les greffes. Plus de 40 peptides sont déjà approuvés comme médicaments, générer des revenus de plusieurs milliards. Plusieurs centaines de médicaments à base de peptides font actuellement l'objet d'essais cliniques.

Mais presque aucun de ces peptides médicamenteux ne peut être pris par voie orale. Étant donné que les peptides sont une partie importante de la nourriture, l'estomac et les intestins abritent d'innombrables enzymes qui peuvent les dégrader, ce qui signifie que la plupart des médicaments à base de peptides ne survivent pas au passage dans le tractus gastro-intestinal.

L'espoir de générer des peptides plus stables provenait de peptides « cycliques », dont les extrémités sont reliées entre elles par des ponts chimiques les rendant plus stables que les linéaires car leurs squelettes sont moins flexibles et donc plus difficiles à attaquer par les enzymes. En 2018, le groupe de recherche de Christian Heinis à l'EPFL a développé un format peptidique appelé peptides à double pont, où les peptides sont cyclisés par deux ponts chimiques qui offrent une stabilité encore plus élevée. Malgré son succès, la plupart de ces peptides n'étaient pas suffisamment stables pour survivre à l'énorme pression enzymatique trouvée dans le tractus gastro-intestinal.

Maintenant, Le groupe de Heinis a développé une nouvelle méthode qui identifie parmi des milliards de peptides à double pont ceux qui se lient à une cible de maladie d'intérêt et survivent aux enzymes du tractus gastro-intestinal. La méthode est publiée dans Nature Génie Biomédical , et comporte trois étapes.

D'abord, des milliards de séquences peptidiques aléatoires codées génétiquement sont cyclisées par deux ponts chimiques qui imposent des contraintes conformationnelles sur les squelettes des peptides, de sorte qu'ils sont plus difficiles à attaquer par les enzymes. Seconde, cette bibliothèque de peptides est exposée aux enzymes de l'intestin de la vache pour éliminer tous les peptides qui ne sont pas stables. Dans la troisième et dernière étape, les scientifiques plongent les protéines cibles dans le pool de peptides survivants pour repêcher ceux qui se lient à la cible de la maladie recherchée. "C'est un peu comme chercher une aiguille dans une botte de foin, et cette méthode rend cela facile, " dit Heinis.

Avec cette méthode, les chercheurs ont réussi pour la première fois à développer des peptides spécifiques à une cible qui peuvent résister à la dégradation dans le tractus gastro-intestinal. Par exemple, ils ont donné à des souris un peptide de plomb qui inhibe la thrombine, une cible anti-thrombose importante, sous la forme d'une pilule. Le peptide est resté intact dans l'estomac et les intestins, et même s'il a atteint la circulation sanguine en assez petites quantités, la plus grande partie est restée entièrement intacte dans tout le tractus gastro-intestinal. Il s'agit d'une étape clé vers la conception de médicaments peptidiques oraux.

Le groupe de Heinis applique maintenant la nouvelle méthode pour développer des peptides oraux qui agissent directement sur les cibles gastro-intestinales, ce qui signifie qu'ils n'ont pas besoin de voyager dans la circulation sanguine. "Nous nous concentrons sur les maladies inflammatoires chroniques du tractus gastro-intestinal comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ainsi que sur les infections bactériennes, " dit Heinis. " Nous avons déjà réussi à générer des peptides résistants aux enzymes contre le récepteur de l'interleukine-23, une cible importante de ces maladies, qui affectent des millions de patients dans le monde sans qu'aucun médicament oral ne soit disponible."