Les chercheurs ont conçu une molécule en trois parties (rose) qui se niche dans la protéine de pointe du coronavirus (bleu), l'épingler dans une conformation qui le rend incapable de coller à ACE2, le récepteur par lequel le virus pénètre dans les cellules humaines. Vue de dessus et vue de côté illustrées. Crédit :Walter et Manglik Labs/UCSF/HHMI
Les chercheurs ont conçu une molécule qui adhère étroitement à la protéine de pointe du coronavirus, empêcher le virus d'infecter les cellules. La molécule pourrait un jour être utilisée dans un médicament en aérosol pour traiter ou prévenir le COVID-19.
Dans la course pour trouver des médicaments qui stoppent le nouveau coronavirus, les scientifiques s'inspirent de sources inhabituelles, comme les lamas.
Une nouvelle molécule conçue en laboratoire inactive la machinerie que le coronavirus, SRAS-CoV-2, utilise pour infecter les cellules. C'est calqué sur le simple, anticorps compacts trouvés chez certains animaux tels que les lamas, alpagas, et des chameaux.
Bien que la recherche soit encore préliminaire, l'équipe derrière l'avancée espère que leur molécule pourrait un jour être l'ingrédient clé d'un médicament antiviral qui pourrait être administré par pulvérisation nasale.
"En seulement douze semaines, nous avons trouvé une molécule qui est une piste clinique, " déclare Peter Walter, chercheur à l'Institut médical Howard Hughes, biochimiste à l'Université de Californie, San Francisco (UCSF), qui a codirigé les travaux. L'équipe a décrit l'avance le 17 août, 2020, dans une prépublication publiée sur bioRxiv.org.
Parallèlement aux vaccins, Les médicaments qui ciblent le SRAS-CoV-2 sont des outils importants pour contrôler la pandémie de COVID-19. Les chercheurs ont identifié des médicaments existants qui peuvent être réutilisés pour traiter les symptômes du virus et aider à réprimer les infections graves. Mais un médicament spécialement conçu pour attaquer le SRAS-CoV-2 pourrait être plus efficace pour arrêter le virus avant qu'il ne provoque une maladie grave, dit Walter. Pour fabriquer de tels médicaments, lui et d'autres conçoivent des anticorps personnalisés.
Les cellules immunitaires produisent des anticorps en réponse à une infection, mais il faut du temps pour que cette réponse se développe. Les anticorps fabriqués en laboratoire pourraient éliminer un virus avant qu'il ne prenne pied.
Un nanocorps (à droite) est plus petit, plus simple, et plus stable qu'un anticorps de taille normale (à gauche). Crédit :Walter et Manglik Labs/UCSF/HHMI
C'est là qu'interviennent les lamas. Les alpagas et les lamas ont une version plus simple des anticorps trouvés chez les humains - seulement un dixième de la taille, avec moins de composants. Ces anticorps dépouillés, appelés « nanocorps, " sont des blocs de construction de médicaments potentiellement puissants, dit Aashish Manglik, un ingénieur en protéines à l'UCSF qui a codirigé l'étude avec Walter. "En raison de leur forme unique, ils peuvent souvent s'insérer profondément dans les crevasses des protéines." Ils ont tendance à être plus stables que les anticorps ordinaires, trop.
Le laboratoire de Manglik a développé de grandes collections de ces protéines synthétiques comme ressource pour la découverte de médicaments. Lorsque la pandémie de COVID-19 a commencé, ces collections étaient l'endroit idéal pour chasser une molécule qui pourrait désactiver le SARS-CoV-2, dit Walter.
Michel Schoof, un étudiant diplômé du laboratoire de Walter, a commencé à exploiter en masse les collections de nanocorps de Manglik. L'objectif :trouver des nanocorps qui colleraient à la protéine de pointe du coronavirus, la clé à la surface du virus qui lui permet de se faufiler dans les cellules.
Dans une série d'expériences en laboratoire, lui et ses collègues ont vanné un pool de milliards de nanocorps différents à quelques dizaines qui collaient fortement à la protéine de pointe. Puis, ils ont conçu le candidat le plus prometteur, linking three copies of the same nanobody together into a chain.
That three-piece molecule wedged tightly against the virus spike protein, pinning it into a shape that prevented attachment to human cells. The researchers also discovered that the molecule is particularly sturdy. In test-tube experiments, a single nanobody fell off the spike protein within minutes. The team calculated that the three-piece version would be able to hold on for over a week without budging.
The work hasn't yet been peer-reviewed, but Walter and Manglik are currently looking for partners who can produce and test the molecule for safety and efficacy in clinical trials. They hope the molecule could someday soon work as an aerosolized drug that would get directly to patients' lungs.
Traditional antibody drugs are usually injected into the patient's bloodstream—most antibodies fall apart when aerosolized by a nebulizer or a nasal spray, Walter says. Preliminary tests suggest that the new nanobody-based molecule is far hardier. The nanobodies kept their shape and function when sprayed, and withstood being freeze-dried and heated, trop.
Aerosolized delivery of a nanobody drug "is an exciting possibility, but it hasn't been demonstrated yet, " says Andrew Kruse, a biochemist at Harvard Medical School who has collaborated with Manglik's team to build nanobody collections but wasn't involved in the current study. "It would be very important to see how long an aerosol-delivered nanobody remains in the respiratory system, " il dit.
