En repliant l'ADN dans une structure semblable à un virus, Des chercheurs du MIT ont conçu des particules de type VIH qui provoquent une forte réponse immunitaire à partir de cellules immunitaires humaines cultivées dans une boîte de laboratoire. De telles particules pourraient éventuellement être utilisées comme vaccin contre le VIH.

Les particules d'ADN, qui imitent étroitement la taille et la forme des virus, sont recouverts de protéines du VIH, ou des antigènes, disposés selon des schémas précis conçus pour provoquer une forte réponse immunitaire. Les chercheurs travaillent maintenant à adapter cette approche pour développer un vaccin potentiel contre le SRAS-CoV-2, et ils prévoient que cela pourrait fonctionner pour une grande variété de maladies virales.

« Les règles de conception approximatives qui commencent à sortir de ce travail devraient être applicables de manière générique à tous les antigènes et maladies de la maladie, " dit Darrell Irvine, qui est le professeur Underwood-Prescott avec des nominations dans les départements de génie biologique et de science et génie des matériaux ; directeur associé du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT; et membre du Ragon Institute of MGH, MIT, et Harvard.

Irvine et Mark Bathe, professeur de génie biologique au MIT et membre associé du Broad Institute du MIT et de Harvard, sont les auteurs principaux de l'étude, qui apparaît aujourd'hui dans Nature Nanotechnologie. Les auteurs principaux de l'article sont les anciens post-doctorants du MIT Rémi Veneziano et Tyson Moyer.

Conception de l'ADN

Parce que les molécules d'ADN sont hautement programmables, les scientifiques travaillent depuis les années 1980 sur des méthodes pour concevoir des molécules d'ADN qui pourraient être utilisées pour l'administration de médicaments et de nombreuses autres applications, plus récemment en utilisant une technique appelée ADN origami qui a été inventée en 2006 par Paul Rothemund de Caltech.

En 2016, Le laboratoire de Bathe a développé un algorithme qui peut automatiquement concevoir et construire des formes arbitraires tridimensionnelles ressemblant à des virus à l'aide d'un origami d'ADN. Cette méthode offre un contrôle précis sur la structure de l'ADN synthétique, permettant aux chercheurs d'attacher une variété de molécules, tels que les antigènes viraux, à des endroits précis.

"La structure de l'ADN est comme un panneau perforé où les antigènes peuvent être attachés à n'importe quelle position, ", dit Bathe. "Ces particules ressemblant à des virus nous ont maintenant permis de révéler pour la première fois les principes moléculaires fondamentaux de la reconnaissance des cellules immunitaires."

Les virus naturels sont des nanoparticules avec des antigènes disposés à la surface des particules, et on pense que le système immunitaire (en particulier les cellules B) a évolué pour reconnaître efficacement ces antigènes particulaires. Des vaccins sont en cours de développement pour imiter les structures virales naturelles, et on pense que ces vaccins à nanoparticules sont très efficaces pour produire une réponse immunitaire des cellules B car ils ont la bonne taille pour être transportés vers les vaisseaux lymphatiques, qui les envoient directement aux cellules B en attente dans les ganglions lymphatiques. Les particules sont également de la bonne taille pour interagir avec les cellules B et peuvent présenter un réseau dense de particules virales.

Cependant, déterminer la bonne granulométrie, espacement entre les antigènes, et le nombre d'antigènes par particule pour stimuler de manière optimale les cellules B (qui se lient aux antigènes cibles via leurs récepteurs de cellules B) a été un défi. Bathe et Irvine ont décidé d'utiliser ces échafaudages d'ADN pour imiter ces structures de particules virales et vaccinales, dans l'espoir de découvrir les meilleures conceptions de particules pour l'activation des cellules B.

"Il y a beaucoup d'intérêt pour l'utilisation de structures de particules de type virus, où vous prenez un antigène vaccinal et le placez sur la surface d'une particule, pour conduire des réponses optimales des cellules B, " dit Irvine. " Cependant, les règles sur la façon de concevoir cet affichage ne sont vraiment pas bien comprises."

D'autres chercheurs ont essayé de créer des vaccins sous-unitaires en utilisant d'autres types de particules synthétiques, tels que les polymères, liposomes, ou des protéines d'auto-assemblage, mais avec ces matériaux, il n'est pas possible de contrôler le placement des protéines virales aussi précisément qu'avec l'origami d'ADN.

Pour cette étude, les chercheurs ont conçu des particules icosaédriques de taille et de forme similaires à celles d'un virus typique. Ils ont attaché un antigène du VIH modifié lié à la protéine gp120 à l'échafaudage à diverses distances et densités. A leur grande surprise, ils ont découvert que les vaccins qui produisaient les réponses les plus fortes des lymphocytes B n'étaient pas nécessairement ceux qui emballaient les antigènes aussi étroitement que possible sur la surface de l'échafaudage.

"On suppose souvent que plus la densité d'antigène est élevée, le meilleur, avec l'idée que rapprocher autant que possible les récepteurs des cellules B est le moteur de la signalisation. Cependant, le résultat expérimental, ce qui était très clair, était qu'en fait, l'espacement le plus proche possible que nous pouvions faire n'était pas le meilleur. Et, et comme vous élargissez la distance entre deux antigènes, la signalisation a augmenté, " dit Irvine.

Les résultats de cette étude ont le potentiel d'orienter le développement d'un vaccin contre le VIH, l'antigène VIH utilisé dans ces études étant actuellement testé dans un essai clinique chez l'homme, à l'aide d'un échafaudage de nanoparticules de protéines.

Sur la base de leurs données, les chercheurs du MIT ont travaillé avec Jayajit Das, professeur d'immunologie et de microbiologie à l'Ohio State University, développer un modèle pour expliquer pourquoi de plus grandes distances entre les antigènes produisent de meilleurs résultats. Lorsque les antigènes se lient aux récepteurs à la surface des cellules B, les récepteurs activés se réticulent entre eux à l'intérieur de la cellule, améliorer leur réponse. Cependant, le modèle suggère que si les antigènes sont trop proches les uns des autres, cette réponse est diminuée.

Au-delà du VIH

Ces derniers mois, Le laboratoire de Bathe a créé une variante de ce vaccin avec les laboratoires Aaron Schmidt et Daniel Lingwood du Ragon Institute, dans lequel ils ont échangé les antigènes du VIH contre une protéine trouvée à la surface du virus SARS-CoV-2. Ils testent maintenant si ce vaccin produira une réponse efficace contre le coronavirus SARS-CoV-2 dans des cellules B isolées, et chez la souris.

"La technologie de notre plate-forme vous permet d'échanger facilement différents antigènes et peptides de sous-unités de différents types de virus pour tester s'ils peuvent potentiellement être fonctionnels en tant que vaccins, " dit Bathe.

Parce que cette approche permet aux antigènes de différents virus d'être transportés sur le même échafaudage d'ADN, il pourrait être possible de concevoir des variantes qui ciblent plusieurs types de coronavirus, y compris les variantes passées et potentiellement futures qui pourraient émerger, disent les chercheurs.