Des scientifiques de l'EPFL ont développé des outils puissants pour démasquer la diversité des fibrilles amyloïdes, qui sont associés à la maladie d'Alzheimer et à d'autres troubles neurodégénératifs. Les scientifiques ont fait une percée en développant des nanoparticules d'or qui se combinent avec la microscopie électronique à transmission cryogénique, pour fournir des images rapides et sans précédent de fibrilles.

L'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer est la présence de structures en forme de nœuds entre les cellules du cerveau. Celles-ci sont appelées "fibrilles amyloïdes" et sont formées par le célèbre peptide bêta-amyloïde et la protéine Tau, qui sont deux des cibles les plus recherchées pour le développement de thérapies pour traiter la maladie d'Alzheimer et les maladies apparentées.

La bêta-amyloïde et la Tau sont normalement produites dans le cerveau. Cependant, ces protéines peuvent commencer à s'entremêler pour former des structures fibrillaires volumineuses. Quand cela arrive, ils donnent lieu à des troubles comme la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

Les structures fibrillaires se propagent dans tout le cerveau en se déplaçant d'une cellule à l'autre. On pense que cela conduit à la dégénérescence des neurones, causant des lésions cérébrales et des troubles cognitifs comme la perte de mémoire, et les efforts de recherche se sont généralement concentrés sur le blocage de ces processus pour ralentir la progression de la maladie.

Nous savons maintenant que ces fibrilles amyloïdes peuvent exister sous de multiples formes et structures qui présentent différentes propriétés distinctes, ce qui peut expliquer pourquoi les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de la maladie de Parkinson présentent des symptômes cliniques différents. Par conséquent, La capture de cette diversité et la corrélation avec les symptômes de la maladie chez l'homme ou l'activité biologique de ces espèces dans les modèles de maladie ont des implications importantes pour comprendre les mécanismes de la maladie et développer de nouvelles thérapies et diagnostics.

Compte tenu de l'importance des fibrilles amyloïdes, de nombreux efforts ont été déployés pour les visualiser de manière aussi détaillée que possible afin de mieux comprendre leur structure. Démêler leurs détails structurels pourrait éventuellement conduire à la détection de points faibles qui pourraient être ciblés pour le traitement et ouvrir la voie au développement d'outils de diagnostic plus fiables. Malgré beaucoup de travail, cependant, l'imagerie et la capture de la diversité des fibrilles dans les échantillons biologiques se sont avérées très difficiles en raison de leur nature complexe et de leur hétérogénéité.

La voie de l'or (nanoparticules)

Maintenant, des scientifiques des groupes de Francesco Stellacci et Hilal Lashuel à l'EPFL ont trouvé une solution. Dans un article révolutionnaire publié dans PNAS , les chercheurs montrent que des nanoparticules anioniques amphiphiles d'or d'un diamètre d'environ 3 nm, ont une capacité unique à marquer efficacement le bord des fibrilles amyloïdes à l'état hydraté. Cela facilite la visualisation des diverses fibrilles amyloïdes.

Le projet de recherche a été dirigé par Ph.D. étudiante Urszula Cendrowska et Dr. Paulo J. Silva.

Cela a été possible en imageant les fibrilles décorées de nanoparticules à l'aide d'une forme spécialisée de MET appelée "microscopie électronique à transmission cryogénique" (cryo-EM). La principale différence ici est qu'en cryo-EM l'échantillon - ici les fibrilles - est d'abord rapidement congelé à très basse température et peut être visualisé dans son état "naturel" sans avoir à être fixé ou coloré au préalable.

Entre la liaison très efficace des nanoparticules d'or et les capacités de la cryo-EM, les scientifiques ont pu obtenir des images de fibrilles et démasquer leur diversité avec une clarté sans précédent. Cela comprenait des fibrilles cultivées en laboratoire ainsi que des tissus post-mortem réels de patients.

"Nos résultats révèlent une différence morphologique frappante entre les fibrilles produites dans des systèmes acellulaires et celles isolées de patients, ", dit Stellacci. "Cela confirme l'opinion actuelle selon laquelle l'environnement physiologique joue un rôle majeur dans la détermination des différents types de fibrilles amyloïdes."

"Ces avancées ouvrent la voie à l'élucidation des bases structurelles des souches amyloïdes et de leur toxicité, " dit Lashuel. " Les nanoparticules sont des outils puissants et désespérément nécessaires pour l'imagerie et le profilage rapides du polymorphisme morphologique amyloïde dans différents types d'échantillons dans des conditions cryogéniques, en particulier des échantillons complexes isolés d'agrégats pathologiques d'origine humaine."