Les cellules de presque toutes les parties du corps peuvent devenir cancéreuses et se transformer en tumeurs. Certains, comme le cancer de la peau, sont relativement accessibles au traitement par chirurgie ou radiothérapie, qui minimise les dommages aux cellules saines ; autres, comme le cancer du pancréas, sont profonds dans le corps et ne peuvent être atteints qu'en inondant la circulation sanguine de chimiothérapies tueuses de cellules qui, idéalement, rétrécissent les tumeurs en s'accumulant dans leurs vaisseaux sanguins et lymphatiques mal formés en quantités plus élevées que dans les vaisseaux des tissus sains. Pour améliorer la faible efficacité et les effets secondaires toxiques des chimiothérapies qui reposent sur cette accumulation passive, une équipe de chercheurs du Wyss Institute de l'Université Harvard, Hôpital pour enfants de Boston, et la Harvard Medical School a développé une nouvelle plate-forme d'administration de médicaments qui utilise des des ondes ultrasonores à basse énergie pour déclencher la dispersion de nanoparticules à libération prolongée contenant de la chimiothérapie précisément au niveau des sites tumoraux, résultant en une augmentation par deux de l'efficacité du ciblage et une réduction spectaculaire de la taille de la tumeur et de la toxicité liée au médicament dans les modèles murins de cancer du sein.
"Nous avons essentiellement une méthode d'activation externe qui peut localiser l'administration de médicaments où vous le souhaitez, ce qui est bien plus efficace que de simplement injecter un tas de nanoparticules, " déclare le co-premier auteur Netanel Korin, Doctorat., ancien Wyss Technology Development Fellow et actuel professeur adjoint à l'Institut de technologie d'Israël.
La clé de cette nouvelle méthode est la création d'agrégats de nanoparticules (NPA), qui sont de minuscules structures constituées de nanoparticules contenant un médicament entourées d'une matrice de support, semblable aux baies suspendues dans un muffin aux myrtilles. Comme des chefs qui essaient de confectionner la pâtisserie parfaite, les chercheurs ont expérimenté une variété de tailles de nanoparticules et de rapports nanoparticule/matrice pour créer des NPA suffisamment stables pour rester intacts lorsqu'ils sont injectés, mais aussi finement réglé pour se briser lorsqu'il est perturbé par des ondes ultrasonores à faible énergie, libérer les nanoparticules qui libèrent ensuite leurs charges utiles de médicaments au fil du temps, comme les myrtilles qui s'échappent lentement de leur jus.
Pour tester si les NPA ont fonctionné comme prévu, l'équipe a d'abord exposé des cellules cancéreuses du sein de souris à des nanoparticules lâches, des APM intacts, ou des NPA qui avaient été traités par ultrasons. Les NPA traités par ultrasons et les nanoparticules lâches ont tous deux montré une internalisation tumorale plus importante que les NPA intacts, montrant que les ondes ultrasonores brisaient efficacement les NPA pour permettre aux nanoparticules de s'infiltrer dans les cellules cancéreuses.
Prochain, les chercheurs ont répété les expériences avec des nanoparticules contenant de la doxorubicine (un médicament de chimiothérapie couramment utilisé pour traiter une variété de cancers) et ont découvert que les NPA entraînaient un niveau comparable de mort des cellules cancéreuses, démontrant que l'encapsulation de NPA n'a pas eu d'impact négatif sur l'efficacité du médicament.
Finalement, pour voir si les NPA ont bien fonctionné par rapport aux nanoparticules lâches in vivo, les deux formulations ont été injectées par voie intraveineuse à des souris atteintes de tumeurs cancéreuses du sein. Les NPA traités par ultrasons ont livré près de cinq fois plus de nanoparticules au site tumoral que les NPA intacts, tandis que les nanoparticules lâches ont livré deux à trois fois cette quantité. Lorsque les nanoparticules ont été chargées en doxorubicine, les tumeurs chez les souris ayant reçu des NPA et des ultrasons ont diminué de près de moitié par rapport à celles des souris ayant reçu des nanoparticules en vrac. Surtout, en utilisant les NPA, les chercheurs ont pu réduire de moitié la taille de la tumeur en utilisant un dixième de la dose de doxorubicine habituellement requise, réduire le nombre de décès de souris dus à la toxicité des médicaments de 40 % à 0 %.
"Le verrouillage des nanoparticules dans les NPA permet la livraison précise d'une armée de nanoparticules de chaque NPA directement à la tumeur en réponse aux ultrasons, et cela minimise grandement la dilution de ces nanoparticules dans la circulation sanguine, " dit Anne-Laure Papa, Doctorat., co-premier auteur et chercheur postdoctoral au Wyss Institute. "En outre, nos NPA déclenchés par ultrasons ont affiché des modèles de distribution dans tout le corps similaires aux nanoparticules de polymère PLGA approuvées par la FDA, nous nous attendons donc à ce que les NPA soient relativement sûrs. »
Il a également été observé que les NPA limitent la "libération en rafale" couramment observée dans l'administration de médicaments à base de nanoparticules, dans lequel un nombre important d'entre eux s'ouvrent et libèrent leur drogue peu de temps après l'injection, provoquant une réaction indésirable autour du site d'injection et réduisant la quantité de médicament qui atteint la tumeur. Lorsqu'il est appliqué aux cellules cancéreuses in vitro, les nanoparticules lâches ont libéré 25% de leur charge utile de médicament dans les cinq minutes suivant leur administration, tandis que les nanoparticules contenues dans les NPA intacts ne libèrent que 1,8% de leur médicament. Lorsque les ultrasons ont été appliqués, 65 % supplémentaires du médicament ont été libérés des NPA par rapport aux nanoparticules en vrac, qui n'a libéré que 11% supplémentaires.
L'équipe affirme que des recherches supplémentaires pourraient encore améliorer les performances des NPA sensibles aux ultrasons, faire de la plate-forme une option attrayante pour plus de sécurité, une chimiothérapie plus efficace. Il pourrait être rendu encore plus puissant grâce à une combinaison avec d'autres stratégies de ciblage des tumeurs, telles que l'utilisation de peptides qui abritent le microenvironnement tumoral pour guider davantage les médicaments anticancéreux vers leurs cibles. "Nous espérons qu'à l'avenir, notre technique d'accumulation déclenchée pourra être combinée avec de telles stratégies de ciblage pour produire des effets de traitement encore plus puissants, " dit Papa.
"Cette approche offre une nouvelle solution au problème omniprésent de l'administration d'une concentration élevée d'un médicament par voie intraveineuse à une zone très spécifique tout en épargnant le reste du corps, ", déclare l'auteur principal et directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, MARYLAND., Doctorat., qui est également le professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Medical School (HMS) et le programme de biologie vasculaire du Boston Children's Hospital, et professeur de bio-ingénierie à Harvard SEAS. "En utilisant des ultrasons localisés pour déployer sélectivement des nanoparticules à libération prolongée chargées de concentrations élevées de médicament, nous avons créé un moyen non invasif d'administrer efficacement et en toute sécurité une chimiothérapie uniquement là et quand cela est nécessaire. »
