Vue schématique de la synapse immunitaire entre un lymphocyte (en haut) et une cellule cible (en bas). La perforine (bleue) et la granzyme (rouge) sont délivrées à la synapse à partir de la membrane lymphocytaire (en haut). La perforine se lie à la membrane cible (en bas) et, suivant un mécanisme de « pores en croissance », forme des pores transmembranaires. Les pores permettent aux granzymes toxiques de passer la membrane cible, et déclencher la mort cellulaire. Crédit :Adrian Hodel, UCL
Comment la force de défense naturelle au sein de notre système immunitaire attaque et détruit les envahisseurs nocifs tels que les cellules infectées par le virus et cancéreuses a été visualisé en détail microscopique par des scientifiques de l'UCL, Birkbeck, Université de Londres, Centre de cancérologie Peter MacCallum et Université Monash, Australie.
La recherche, publié aujourd'hui dans Nature Nanotechnologie , approfondit la compréhension du rôle critique de la protéine appelée « perforine » dans un système immunitaire fonctionnel, nous rapprochant un peu plus de nouvelles thérapies avec le potentiel d'augmenter ou d'inhiber son impact si nécessaire.
Professeur Bart Hoogenboom (UCL Physics &Astronomy and London Centre for Nanotechnology) et Professeur Helen Saibil (Birkbeck, Université de Londres) a utilisé la microscopie à force atomique et la microscopie électronique pour révéler précisément comment un sous-ensemble de globules blancs, appelés lymphocytes cytotoxiques (ou cellules Killer T), montrent une efficacité remarquable en perforant d'abord leurs victimes et en injectant ensuite des enzymes toxiques pour débarrasser le corps de la maladie.
En utilisant une forme de vidéosurveillance microscopique, il a été montré comment la perforine se lie à la membrane protectrice qui entoure les cellules nocives. Le professeur Hoogenboom a déclaré:"Notre système immunitaire doit percer des trous dans les cellules infectées par le virus et cancéreuses pour s'en débarrasser, mais je ne peux pas acheter de telles perceuses dans un magasin de bricolage. Nous avons maintenant montré comment il auto-assemble ces forets sur place en assemblant plusieurs molécules de perforine dans des structures en forme d'anneau, laissant de minuscules trous - à peine des dizaines de nanomètres de diamètre."
Professeur agrégé Ilia Voskoboinik, un co-auteur principal (Peter MacCallum Cancer Centre), dit :"Pour tuer les cellules infectées par le virus ou cancéreuses, perforin doit être rapide et efficace. Nos expériences à Melbourne montrent que les patients nés avec une altération de la perforine peuvent présenter une défaillance fatale du système immunitaire et ont également un risque plus élevé de développer des cancers du sang.
"Ceci était tout à fait cohérent avec les données microscopiques obtenues à Londres, ce qui montre que l'efficacité de la perforine est fortement entravée même si seul un petit nombre des molécules de perforine sont anormaux. Cette nouvelle compréhension nous rapproche un peu plus des thérapies ciblées qui peuvent renforcer le pouvoir de production de perforine du corps pour éloigner les maladies. On pourrait aussi inhiber sa fonction pour empêcher le rejet des greffes d'organes, en acceptant des tissus ou des cellules étrangères, cela peut sauver des vies. »
Pour filmer la perforine en action, les scientifiques ont utilisé la microscopie à force atomique dans le laboratoire du professeur Hoogenboom au London Centre for Nanotechnology à l'UCL. Ce type de microscopie utilise une aiguille ultrafine pour sentir plutôt que voir la perforine sur une membrane cible, semblable à une personne aveugle qui lit le braille. L'aiguille balaye à plusieurs reprises la surface pour produire une image qui se rafraîchit suffisamment rapidement pour suivre comment les molécules de perforine se réunissent et découpent des trous dans la membrane.
Initialement, la perforine est apparue comme un flou sur ces images. Cependant, une fois quelques molécules de perforine insérées ensemble dans la membrane, ils pourraient être plus clairement identifiés et montrer qu'ils recrutent plus de perforine dans les pores transmembranaires en croissance.
En enregistrant également des instantanés statiques à une résolution plus élevée en utilisant la microscopie électronique, L'équipe du professeur Saibil a réussi à estimer, pour chaque ensemble perforin, le nombre de molécules à chaque étape du processus. Cela a confirmé un changement de petits assemblages de perforine peu tassés sur la membrane à des pores transmembranaires plus grands et plus étroitement liés.
