Certains laboratoires de biochimie façonnent des protéines sous des formes complexes, construire l'équivalent nanotechnologique de l'ADN de l'architecture baroque ou rococo. Yamuna Krishnan, cependant, préfère les appareils structurellement minimalistes.

"La philosophie de notre laboratoire est celle du design minimaliste, " dit Krishnan, professeur de chimie. "C'est à la limite du brutaliste. Fonctionnel avec zéro cloches et sifflets. Il y a plusieurs laboratoires qui conçoivent l'ADN dans des formes merveilleuses, mais à l'intérieur d'un système vivant, vous avez besoin d'aussi peu d'ADN que possible pour faire le travail."

Ce travail consiste à agir comme des capsules d'administration de médicaments ou comme des outils de diagnostic biomédical.

En 2011, Krishnan et son groupe, puis au National Center for Biological Sciences de Bangalore, Inde, est devenu le premier à démontrer le fonctionnement d'une nanomachine à ADN à l'intérieur d'un organisme vivant. Cette nanomachine, appelé I-switch, mesure le pH subcellulaire avec un haut degré de précision. Depuis 2011, Krishnan et son équipe ont développé une palette de capteurs de pH, chacun étant calé sur le pH de l'organite cible.

L'été dernier, l'équipe a signalé une autre réalisation :le développement d'un nanocapteur d'ADN qui peut mesurer la concentration physiologique de chlorure avec un degré élevé de précision.

"Yamuna Krishnan est l'un des principaux praticiens de la nanotechnologie de l'ADN à orientation biologique, " a déclaré Nadrian Seeman, le père du domaine et le professeur Margaret et Herman Sokol de chimie à l'Université de New York. "Ces types de capteurs intracellulaires sont uniques à ma connaissance, et représentent une avancée majeure pour le domaine de la nanotechnologie de l'ADN."

Capteur de chlorure

Le chlorure est le plus abondant, soluble, molécule chargée négativement dans le corps. Et pourtant, jusqu'à ce que le groupe de Krishnan présente son capteur de chlorure, appelé Clensor, il n'existait aucun moyen efficace et pratique de mesurer les réserves intracellulaires de chlorure.

"Ce qui est particulièrement intéressant avec ce capteur, c'est qu'il est complètement indépendant du pH, " Seeman a dit, un écart important par rapport au schéma précédent de Krishnan. "Elle a passé un certain nombre d'années à développer des capteurs de pH qui fonctionnent de manière intracellulaire et fournissent un signal fluorescent à la suite d'un changement de pH."

La capacité d'enregistrer les concentrations de chlorure est importante pour de nombreuses raisons. Le chlorure joue un rôle important en neurobiologie, par exemple. Mais le calcium et le sodium, tous deux des ions chargés positivement, ont tendance à s'emparer de la majeure partie de la gloire neurobiologique en raison de leur rôle dans l'excitation des neurones.

"Mais si vous voulez que votre neurone se déclenche à nouveau, vous devez le ramener à son état normal. Vous devez arrêter de tirer, " a dit Krishnan. C'est ce qu'on appelle " l'inhibition neuronale, " ce que fait le chlorure.

« C'est important pour réinitialiser votre neurone pour un deuxième cycle de tir, sinon nous ne pourrions tous utiliser notre cerveau qu'une seule fois, " elle a dit.

Dans des circonstances normales, le transport des ions chlorure aide le corps à produire des minces, mucus s'écoulant librement. Mais une anomalie génétique entraîne une maladie mortelle :la mucoviscidose. La capacité de Clensor à mesurer et à visualiser l'activité protéique de molécules comme celle liée à la mucoviscidose transmembranaire pourrait conduire à des tests à haut débit pour rechercher des produits chimiques qui rétabliraient le fonctionnement normal du canal chlorure.

Neuf maladies

« On pourrait l'utiliser pour examiner l'activité des canaux ioniques chlorure dans diverses maladies, " a dit Krishnan. " Les humains ont neuf canaux d'ions chlorure, et la mutation de chacun de ces canaux entraîne neuf maladies différentes." Parmi elles, l'ostéopétrose, surdité, la dystrophie musculaire et la dystrophie maculaire de Best.

Les capacités de détection du pH du I-switch, pendant ce temps, sont importants car les cellules contiennent plusieurs organites qui maintiennent des valeurs spécifiques d'acidité. Les cellules ont besoin de ces différents microenvironnements pour effectuer des réactions chimiques spécialisées.

"Chaque organite subcellulaire a une valeur spécifique d'acidité au repos, et que l'acidité est cruciale pour sa fonction, " a dit Krishnan. " Quand le pH n'est pas la valeur qu'il est censé être, il en résulte une gamme de maladies différentes. »

Il existe 70 maladies rares appelées troubles du stockage lysosomal, qui sont progressifs et souvent mortels. Chacune, y compris la maladie de Batten, maladie de Niemann-Pick, La maladie de Pompe et la maladie de Tay-Sachs représentent une manière différente pour un lysosome de se détériorer. Elle a comparé un lysosome défectueux à une poubelle qui ne se vide jamais.

"Le lysosome est essentiellement chargé de mâcher toutes les ordures et de s'assurer qu'elles sont soit réutilisées, soit éliminées. C'est l'organite le plus acide de la cellule." Et cette acidité est cruciale pour le processus de dégradation.

Bien qu'il existe 70 maladies de surcharge lysosomale, les médicaments à petites molécules ne sont disponibles que pour quelques-uns d'entre eux. Ces traitements existants, les thérapies de remplacement enzymatique, sont coûteux et ne sont que des traitements palliatifs. L'un des objectifs du groupe de Krishnan est de démontrer l'utilité de leurs capteurs de pH pour découvrir de nouvelles connaissances biologiques sur ces maladies. Le développement de médicaments à petites molécules, qui sont structurellement plus simples et plus faciles à fabriquer que les médicaments biologiques traditionnels, pourrait aider considérablement.

"Si nous pouvons faire cela pour une ou deux maladies lysosomales, il y aura de l'espoir pour les 68 autres, " a déclaré Krishnan.