Un système de délivrance de médicaments à base de nanoparticules qui combine deux types complémentaires de traitement anticancéreux pourrait améliorer les résultats pour les patients atteints d'un cancer du pancréas et d'autres tumeurs hautement résistantes au traitement tout en diminuant la toxicité. Dans leur rapport qui a fait l'objet d'une publication en ligne anticipée dans Nature Nanotechnologie , une équipe de recherche basée au Wellman Center for Photomedicine du Massachusetts General Hospital (MGH) décrit comment une nanomédecine qui combine la thérapie photodynamique - l'utilisation de la lumière pour déclencher une réaction chimique - avec un médicament de thérapie moléculaire ciblant les voies de résistance au traitement courantes a réduit de mille -fold le dosage du médicament de thérapie moléculaire requis pour supprimer la progression tumorale et l'excroissance métastatique dans un modèle animal.
"Un grand défi dans le traitement du cancer est que les cellules tumorales utilisent un réseau de voies de signalisation cellulaire pour résister et échapper au traitement, " dit Bryan Spring, Doctorat, du Centre Wellman, co-auteur principal du rapport. "La nouvelle nanoparticule optiquement active que nous avons développée est capable à la fois d'endommager la tumeur et de supprimer de multiples voies d'échappement, ouvrant de nouvelles possibilités pour les thérapies combinées multi-médicaments synchronisées et la libération de médicaments axée sur les tumeurs. »
Thérapie photodynamique (PDT), implique l'utilisation de produits chimiques appelés photosensibilisateurs qui sont activés par l'exposition à des longueurs d'onde spécifiques de la lumière pour libérer des molécules réactives qui peuvent endommager les cellules voisines. Dans le traitement du cancer, La PDT endommage à la fois les cellules tumorales et leur apport sanguin, tuant directement certaines cellules tumorales et affamant celles qui restent de nutriments. Mais comme pour de nombreux autres types de traitements, le traitement des tumeurs avec la PDT peut stimuler les voies de signalisation moléculaire qui soutiennent la survie des tumeurs.
La nanomédecine développée par l'équipe basée à Wellman est composée de nanoliposomes - des structures membranaires lipidiques sphériques - renfermant une nanoparticule de polymère chargée d'un médicament de thérapie moléculaire ciblé. La membrane lipidique de ces nanoliposomes multi-inhibiteurs photoactivables (PMIL) contient un photosensibilisateur approuvé par la FDA appelé BPD (dérivé de benzoporphyrine), et les nanoparticules sont chargées d'un médicament de thérapie moléculaire appelé XL184 ou cabozantinib. XL184 inhibe deux voies d'échappement importantes du traitement, VEGF et MET, mais alors qu'il a l'approbation de la FDA pour traiter le cancer de la thyroïde et est testé contre le cancer du pancréas et plusieurs autres tumeurs, il est assez toxique et nécessite des restrictions de dose ou une interruption du traitement. Étant donné que XL184 est administré à toutes les parties du corps et pas seulement à la tumeur lorsqu'il est administré par voie orale, l'enfermer dans le PMIL pourrait réduire la toxicité en limitant son action à la zone de la tumeur.
Dirigé par Tayyaba Hassan, Doctorat, du Centre Wellman, les enquêteurs ont d'abord confirmé dans des expériences de laboratoire que l'exposition des PMIL à la lumière proche infrarouge activait à la fois l'action antitumorale du BPD et, en rompant l'enveloppe membranaire lipidique, a libéré les nanoparticules contenant XL184. Dans deux modèles murins de cancer du pancréas, un seul traitement consistant en une administration intraveineuse des PMIL suivie d'une administration localisée de lumière proche infrarouge au site de la tumeur via des fibres optiques a entraîné une réduction significativement plus importante de la taille de la tumeur que le traitement avec XL184 ou PDT avec BPD seul. Le traitement PMIL était également significativement plus efficace que le traitement avec à la fois XL184 et BPD-PDT donnés en tant qu'agents séparés. En plus de la réduction prolongée de la tumeur, Le traitement PMIL a également presque complètement supprimé les métastases dans les modèles murins.
Alors que la voie d'échappement du traitement VEGF est connue pour être induite et sensibilisée par la PDT, l'équipe de recherche a découvert que la PDT induit également une signalisation via la voie MET. La capacité de délivrer XL184 et PDT presque simultanément a permis aux deux thérapies d'être « au bon endroit au bon moment » pour couper l'initiation rapide de la signalisation d'échappement qui suit habituellement la PDT. Cela s'est reflété dans l'efficacité du traitement délivré par le PMIL dans les modèles animaux par rapport à l'un ou l'autre des traitements seuls, puisque la PDT a simultanément sensibilisé la tumeur à la seconde thérapie. L'administration de XL184 directement sur le site tumoral a produit ces résultats prometteurs à un niveau de dosage inférieur à un millième de celui utilisé en thérapie orale, avec peu ou pas de toxicité.
« À l'heure actuelle, nous pouvons dire que cette approche a un potentiel énorme pour les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, pour qui la chirurgie n'est pas possible, " dit Hasan. " Dans nos études cliniques de Phase I/II avec la PDT seule, la destruction tumorale a été obtenue dans tous les cas, et nous avons vu au moins un cas où la PDT à elle seule a induit une diminution suffisante de la tumeur pour permettre une chirurgie de suivi. La réduction tumorale plus robuste et la suppression des voies d'échappement possibles avec les PMIL pourraient permettre une chirurgie curative ou améliorer les résultats de la chimiothérapie pour améliorer la survie des patients. Mais bien que nous soyons encouragés par ces résultats, cette combinaison dans une nouvelle nanoconstruction a besoin de plus de validation avant de devenir une option de traitement clinique"
