Une capside virale adéno-associée (bleue) modifiée par des peptides (rouge) insérés pour verrouiller le virus est le résultat de recherches menées à l'Université Rice sur une nouvelle façon de cibler les cellules cancéreuses et autres cellules malades. Les peptides sont liés à des protéases surexprimées au site des tissus malades; ils déverrouillent la capside et lui permettent de délivrer sa cargaison thérapeutique. Crédit :Junghae Suh/Université Rice
Les scientifiques de l'Université Rice ont conçu un virus accordable qui fonctionne comme un coffre-fort. Il faut deux clés pour l'ouvrir et libérer sa cargaison thérapeutique.
Le laboratoire Rice du bio-ingénieur Junghae Suh a développé un virus adéno-associé (AAV) qui ne se déverrouille qu'en présence de deux protéases sélectionnées, enzymes qui coupent d'autres protéines pour l'élimination. Parce que certaines protéases sont élevées au niveau des sites tumoraux, les virus peuvent être conçus pour cibler et détruire les cellules cancéreuses.
Le travail paraît en ligne cette semaine dans le journal de l'American Chemical Society ACS Nano .
Les AAV sont assez bénins et sont devenus l'objet d'études intensives en tant que véhicules de délivrance pour les thérapies géniques. Les chercheurs tentent souvent de cibler les AAV sur des récepteurs cellulaires qui peuvent être légèrement surexprimés sur les cellules malades.
Le laboratoire Rice adopte une approche différente. "Nous recherchions d'autres types de biomarqueurs au-delà des récepteurs cellulaires présents sur les sites de la maladie, " Suh a dit. " Dans le cancer du sein, par exemple, on sait que les cellules tumorales sursécrètent des protéases extracellulaires, mais peut-être plus importantes sont les cellules immunitaires infiltrantes qui migrent dans le microenvironnement tumoral et commencent également à rejeter tout un tas de protéases.
"C'est donc ce que nous recherchons pour effectuer une livraison ciblée. Notre idée de base est de créer des virus qui, en configuration verrouillée, ne peut rien faire. ils sont inertes, " dit-elle. Lorsque les AAV programmés rencontrent les bonnes clés de protéase sur les sites de la maladie, "ces virus se déverrouillent, se lier aux cellules et fournir des charges utiles qui tueront les cellules pour le traitement du cancer ou fourniront des gènes qui peuvent les réparer pour d'autres applications pathologiques. »
Les virus adéno-associés modifiés développés à l'Université Rice sont "verrouillés" par des peptides qui répondent à la présence de deux protéases susceptibles d'être surexprimées au niveau du site de tissus cancéreux ou malades. Les protéases mâchent les peptides, déverrouillant ainsi le virus et lui permettant de livrer sa cargaison thérapeutique. Crédit :Junghae Suh/Université Rice
Le laboratoire de Suh insère génétiquement des peptides dans les AAV auto-assemblés pour verrouiller les capsides, les coquilles dures qui protègent les gènes contenus à l'intérieur. Les protéases cibles reconnaissent les peptides " et mâchent les mèches, " déverrouillant efficacement le virus et lui permettant de se lier aux cellules malades.
"Si nous ne cherchions qu'une seule protéase, il peut s'agir du site du cancer, mais cela pourrait aussi être ailleurs dans votre corps où vous avez une inflammation. Cela pourrait entraîner des effets secondaires indésirables, " dit-elle. " En exigeant deux protéases différentes - disons la protéase A et la protéase B - pour ouvrir le virus verrouillé, nous pouvons atteindre une spécificité de livraison plus élevée car la chance d'avoir les deux protéases élevées sur un site devient plus petite."
À l'avenir, des approches d'imagerie moléculaire seront utilisées pour détecter à la fois l'identité et la concentration de protéases élevées. "Avec ces informations, nous serions en mesure de choisir un dispositif antivirus de notre panel de variantes conçues qui a les bonnes propriétés pour cibler ce site de la maladie. C'est là que nous voulons aller, " elle a dit.
Suh a déclaré que des protéases élevées se trouvent autour de nombreux tissus malades. Elle a suggéré que ces virus activables par la protéase pourraient être utiles pour le traitement non seulement des cancers mais aussi des maladies neurologiques, comme un accident vasculaire cérébral, Maladies de Parkinson et d'Alzheimer, et les maladies cardiaques, y compris l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque congestive.
La vision ultime de cette technologie est de concevoir des virus capables d'effectuer une combinaison d'étapes de ciblage. "Pour augmenter la spécificité du déverrouillage des virus, vous pouvez imaginer créer des virus qui nécessitent beaucoup plus de clés pour s'ouvrir, " dit-elle. " Par exemple, vous aurez peut-être besoin des protéases A et B ainsi que d'un récepteur cellulaire pour déverrouiller le virus. Le travail rapporté ici est un bon premier pas vers cet objectif. »
