Les médicaments tels qu'Ozempic et Mounjaro sont composés de molécules appelées peptides acylés qui sont conçues pour circuler dans l'organisme et réguler la production d'insuline. Cela permet aux adultes atteints de diabète de type 2 de recevoir une injection hebdomadaire au lieu de surveiller leur taux d'insuline toutes les quelques heures. Avec de légères modifications, cette classe de produits thérapeutiques est également approuvée pour une utilisation en matière de perte de poids dans le traitement de l'obésité.
Mais ces molécules deviennent parfois instables au contact de certaines surfaces de contenants, ce qui rend la formulation et la fabrication de ce type de médicaments difficiles.
Le professeur Norman Wagner de l'Université du Delaware et une équipe de chercheurs ont travaillé avec des partenaires de la société pharmaceutique Eli Lilly pour étudier pourquoi cette classe de matériaux subit cette instabilité, un phénomène connu sous le nom de formation d'ouzo, qui peut rendre la solution trouble au contact de certaines surfaces. conçu pour repousser l'eau, rendant le médicament inutilisable.
L'équipe de recherche a étudié le comportement des peptides au contact de surfaces telles que le verre, les thermoplastiques et les polymères synthétiques, afin de comprendre les mécanismes fondamentaux derrière ce qui se passait afin de fournir des solutions permettant de réduire les échecs de fabrication des produits pharmaceutiques.
Les chercheurs ont rapporté leurs découvertes dans un article paru dans les Proceedings of the National Academy of Sciences. (PNAS ), offrant des informations précieuses pour guider la synthèse peptidique, la formulation, la fabrication et le stockage de cette classe de molécules. C'est un travail qui pourrait être utile pour cette classe de médicaments.
Outre Wagner, les co-auteurs de l'article d'Eli Lilly and Company incluent Ken Qian, directeur, et Kevin Seibert, vice-président. Parmi les autres co-auteurs de l'UD figurent l'auteur principal de l'article, Qi Li, ancien chercheur postdoctoral au département de génie chimique et biomoléculaire et au Centre pour la science neutronique de l'UD, et Vasudev Tangry, un ancien étudiant de premier cycle sur le projet.
Le point commun, a expliqué Wagner, est que les formulations médicamenteuses doivent rester stables en solution, afin que les molécules ne forment pas de gros agrégats, qui peuvent être nocifs s'ils sont injectés dans le corps.
"C'est une voie assez délicate pour passer d'une molécule stable en solution et en formulation à une molécule instable", a déclaré Wagner, titulaire de la chaire Unidel Robert L. Pigford, génie chimique et biomoléculaire à l'UD. "Cela implique que la molécule s'adsorbe, ou adhère, sur une surface comme un récipient et crée de petits agrégats qui deviennent des noyaux pour la croissance d'agrégats visibles, conduisant à une solution qui ressemble à l'ouzo classique."
L'ouzo est une liqueur grecque stable en elle-même mais qui devient trouble lorsqu'elle est mélangée à de l'eau. Le trouble se produit parce que l'anis contenu dans la liqueur n'est pas soluble dans l'eau, de sorte que les gouttelettes restent en solution, créant un aspect trouble de la boisson.
Cela peut convenir pour une libation rafraîchissante, mais lorsqu'il s'agit de molécules de l'industrie pharmaceutique, c'est problématique. Cela peut également être coûteux.
"Donc, je pourrais avoir un récipient dans lequel je fabrique cette molécule et, dans les étapes finales, ce récipient pourrait contenir quelque chose comme l'équivalent de plus d'un million de dollars de substance médicamenteuse", a déclaré Wagner. "Si cette solution forme un ouzo, vous avez un vrai problème. Vous avez maintenant perdu cette production."
Ce n’est pas seulement un problème de production. Si une formulation d'un produit médicamenteux formait un ouzo lors de son transport ou de son stockage dans un cabinet médical, le résultat serait le même :il faudrait le jeter. Ainsi, tant du côté de la production que du côté du stockage et de la livraison de la formulation, il est essentiel d’empêcher que cela ne se produise.
Les travaux du groupe Wagner se sont concentrés sur la prévision des surfaces qui posent problème et de la rapidité avec laquelle cet effet ouzo pourrait se produire. L’équipe de recherche a utilisé la diffusion de la lumière et des rayons X ainsi que d’autres techniques pour étudier la façon dont les molécules interagissaient entre elles et avec la solution. Ils ont également examiné comment les molécules interagissaient avec de nombreux types de surfaces, allant du verre au polystyrène et au polytétrafluoroéthylène, tous des matériaux couramment utilisés dans l'industrie.
Les chercheurs ont également mesuré la forme sphérique, la taille, la structure et la composition interne des gouttelettes dans la solution. Leur analyse a révélé que la formation de gouttelettes était déclenchée par la nature hydrofuge des surfaces et dépendait de la vitesse à laquelle les particules étaient agitées et mélangées. La taille des particules était affectée par la concentration en sel de la solution, indépendamment du matériau de surface.
Fait intéressant, il semble que les particules soient restées en solution (plutôt que de couler au fond) en raison de l'interaction entre la tension superficielle de la solution et la charge électrique des particules.
Tout en expliquant, Wagner a donné l'exemple de l'huile et de l'eau, un exemple classique de deux types de molécules qui se séparent lorsqu'elles sont laissées seules. Dans la vinaigrette, deux solutions sont émulsionnées, secouées et mélangées, tandis que des produits appelés tensioactifs se situent à l'interface entre les solutions pour empêcher les molécules de s'agréger et de se séparer. Cela permet aux vinaigrettes de rester mélangées pendant de longues périodes.
"Dans ce cas, cependant, nous n'avons pas de tensioactifs pour créer cela, donc c'est curieux. Si cela doit se séparer, il devrait simplement se séparer comme l'huile et l'eau. Mais ce n'est pas le cas, les molécules restent dans cette émulsion, " dit Wagner.
L’équipe UD a appliqué une théorie bien établie de Lord Rayleigh, un mathématicien et physicien réputé de l’Université de Cambridge, qui montrait que la taille et la stabilité des gouttelettes pouvaient être prédites et donc contrôlées, reliant les phénomènes à de nombreux autres phénomènes naturellement observés. Lord Rayleigh a reçu le prix Nobel de physique en 1904 pour ses recherches sur les densités des gaz les plus importants et la découverte de l'argon.
Wagner a souligné la profonde histoire de l'UD dans la science des colloïdes et des interfaces, l'auto-assemblage des surfactants et les atouts des systèmes biophysiques et biomoléculaires, comme avantages pour explorer ce type de problème à multiples facettes.
"Il existe un écosystème scientifique et technique ici au Delaware qui nous permet de résoudre des problèmes comme celui-ci, car il s'agit par nature de problèmes de physico-chimie ayant des implications techniques dans les industries biopharmaceutiques et pharmaceutiques", a-t-il déclaré. "Vous avez besoin de tous ces éléments ensemble pour comprendre ces molécules spécifiques avec des propriétés chimiques très spécifiques qui ressemblent à des tensioactifs à certains égards."
Savoir comment se forme un ouzo est un facteur, comprendre combien de temps il faudra pour qu'un ouzo se forme est une question distincte. En effet, les médicaments, comme de nombreux autres matériaux utilisés dans notre monde quotidien, ne sont pas statiques. Ils vieillissent lentement.
Par exemple, pensez à la façon dont les plastiques peuvent être souples lorsqu’ils sont neufs, mais devenir cassants en vieillissant. Si vous parlez d’une paire d’écouteurs sans fil, la durée de vie du matériau n’a peut-être pas beaucoup d’importance. Personne ne s'attend à ce qu'ils existent dans cent ans, donc concevoir le plastique pour qu'il dure cinq ou dix ans est très bien.
Mais pour les médicaments, la spécificité compte.
Il est important de comprendre à quelle vitesse ces molécules vieillissent ou combien de temps il faut pour qu’une agrégation se forme dans de bonnes conditions. Comprendre combien de temps les médicaments resteront stables à la conservation peut affecter les délais de distribution et d'utilisation.
"Pour l'instant, nous savons seulement que cette alchimie et cette alchimie ne fonctionnent pas bien ensemble, et nous pouvons le prédire", a déclaré Wagner. "Maintenant que nous avons rassemblé les éléments d'un point de vue chimique, nous voulons comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire, qui provoque cela et dans quelles conditions."
Les travaux futurs du groupe Wagner utiliseront des techniques de diffusion de neutrons pour examiner en détail l'intérieur des gouttelettes afin de déterminer ce qui se passe au sein des molécules et de leur structure. Comprendre ce qui se passe à l'intérieur des gouttelettes, sur une interface dans une solution pourrait fournir un aperçu des moyens de modifier ou de changer la formulation moléculaire du médicament pour empêcher l'effet ouzo de se produire malgré le récipient dans lequel il se trouve.
"À l'heure actuelle, nous pouvons contrôler ce problème en changeant les surfaces", a déclaré Wagner. "La question scientifique que nous nous posons ensuite est de savoir s'il existe quelque chose de spécifique dans cette structure moléculaire que nous pourrions modifier ou changer et qui éliminerait le problème dans les molécules elles-mêmes."
L'équipe de recherche prévoit également d'examiner les matériaux liés à ces travaux qui ont été envoyés à plus de 250 milles au-dessus de la Terre vers la Station spatiale internationale, afin de déterminer si la gravité a eu un impact sur l'apparition de l'effet ouzo.
Plus d'informations : Qi Li et al, Émulsification spontanée médiée par la surface du peptide acylé, le sémaglutide, Actes de l'Académie nationale des sciences (2024). DOI : 10.1073/pnas.2305770121
Informations sur le journal : Actes de l'Académie nationale des sciences
Fourni par l'Université du Delaware
