L'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer est la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires dans le cerveau. Ces enchevêtrements, constitués de protéines tau, altèrent la capacité des neurones à fonctionner normalement et peuvent provoquer la mort des cellules.

Une nouvelle étude menée par des chimistes du MIT a révélé comment deux types de protéines tau, connues sous le nom de tau 3R et 4R, se mélangent pour former ces enchevêtrements. Les chercheurs ont découvert que les enchevêtrements peuvent recruter n'importe quelle protéine tau dans le cerveau, de manière presque aléatoire. Cette caractéristique pourrait contribuer à la prévalence de la maladie d'Alzheimer, selon les chercheurs.

"Que l'extrémité d'un filament existant soit une protéine tau 3R ou 4R, le filament peut recruter n'importe quelle version de tau dans l'environnement pour l'ajouter au filament en croissance. Il est très avantageux pour la structure tau de la maladie d'Alzheimer d'avoir cette propriété de manière aléatoire. incorporant l'une ou l'autre version de la protéine », déclare Mei Hong, professeur de chimie au MIT.

Hong est l'auteur principal de l'étude, qui paraît aujourd'hui dans Nature Communications . L'étudiant diplômé du MIT Aurelio Dregni et le postdoc Pu Duan sont les principaux auteurs de l'article.

Mélange moléculaire

Dans le cerveau sain, tau fonctionne comme un stabilisateur des microtubules dans les neurones. Chaque protéine tau est composée de trois ou quatre "répétitions", chacune composée de 31 résidus d'acides aminés. Des versions anormales des protéines tau 3R ou 4R peuvent contribuer à diverses maladies.

L'encéphalopathie traumatique chronique, causée par un traumatisme crânien répétitif, est liée à une accumulation anormale des protéines tau 3R et 4R, semblable à la maladie d'Alzheimer. Cependant, la plupart des autres maladies neurodégénératives impliquant tau présentent des versions anormales des protéines 3R ou 4R, mais pas les deux.

Dans la maladie d'Alzheimer, les protéines tau commencent à former des enchevêtrements en réponse à des modifications chimiques des protéines qui interfèrent avec leur fonction normale. Chaque enchevêtrement est constitué de longs filaments de protéines tau 3R et 4R, mais on ne savait pas exactement comment les protéines se combinent au niveau moléculaire pour générer ces longs filaments.

Une possibilité envisagée par Hong et ses collègues était que les filaments pourraient être constitués de blocs alternés de nombreuses protéines tau 3R ou de nombreuses protéines tau 4R. Ou, ont-ils émis l'hypothèse, des molécules individuelles de tau 3R et 4R pourraient alterner.

Les chercheurs ont entrepris d'explorer ces possibilités en utilisant la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN). En marquant les protéines tau 3R et 4R avec des isotopes de carbone et d'azote détectables par RMN, les chercheurs ont pu calculer les probabilités que chaque protéine tau 3R soit suivie d'une protéine tau 4R et que chaque tau 4R soit suivie d'une protéine tau 3R. dans un filament.

Pour produire leurs filaments, les chercheurs ont commencé avec des protéines tau anormales prélevées sur des échantillons de cerveau post-mortem de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Ces "graines" ont été ajoutées à une solution contenant des concentrations égales de protéines tau 3R et 4R normales, qui ont été recrutées par les graines pour former de longs filaments.

A la surprise des chercheurs, leur analyse RMN a montré que l'assemblage de ces protéines tau 3R et 4R dans ces filaments ensemencés était quasi aléatoire. Un tau 4R avait environ 40 % de chances d'être suivi d'un tau 3R, tandis qu'un tau 3R avait un peu plus de 50 % de chances d'être suivi d'un tau 4R. Dans l'ensemble, les protéines 4R représentaient 60% du filament tau de la maladie d'Alzheimer, même si le pool de protéines tau disponibles était également réparti entre 3R et 4R. Dans le cerveau humain, les protéines tau 3R et 4R se trouvent également en quantités à peu près égales.

Ce type d'assemblage, que les chercheurs appellent "mélange moléculaire fluide", peut contribuer à la prévalence de la maladie d'Alzheimer, par rapport aux maladies qui n'impliquent que les protéines tau 4R ou 3R, explique Hong.

"Notre interprétation est que cela favoriserait la propagation et la croissance de la conformation toxique tau de la maladie d'Alzheimer", dit-elle.

Effets toxiques

En collaboration avec des collaborateurs de la faculté de médecine de l'Université de Pennsylvanie, dirigée par le professeur Virginia Lee, les chercheurs ont montré que les filaments de tau qu'ils ont générés en laboratoire ont une structure très similaire à celles observées chez les patients humains atteints de la maladie d'Alzheimer, mais ils ne ressemblent pas filaments cultivés exclusivement à partir de protéines tau normales.

Les filaments de tau qu'ils ont générés ont également reproduit les effets toxiques des enchevêtrements de la maladie d'Alzheimer, formant des agrégats dans les dendrites et les axones des neurones de souris cultivés dans une boîte de laboratoire.

L'article actuel s'est concentré principalement sur la structure du noyau interne rigide des filaments, mais les chercheurs espèrent maintenant étudier plus avant la structure des segments protéiques plus souples qui s'étendent à partir de ce noyau. "Nous aimerions comprendre comment cette protéine passe d'un état sain et intrinsèquement désordonné à cet état toxique, mal replié et riche en feuillets bêta dans les cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer", a déclaré Hong. + Explorer plus loin

Structure des filaments tau chez les patients atteints de la maladie de Pick déterminée

Cette histoire est republiée avec l'aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l'actualité de la recherche, de l'innovation et de l'enseignement du MIT.