La liaison carbone-oxygène (C-O) dans les éthers alkyliques peut être clivée à l'aide de méthodes douces pour simplifier les synthèses chimiques en élaborant des précurseurs facilement disponibles. Dans un nouveau rapport maintenant sur Science , Hairong Lyu et une équipe de recherche en chimie de l'Université de Chicago et de l'Université de Pittsburgh, Les États-Unis ont expliqué en détail comment les dibromoboranes réagissaient avec les éthers d'alkyle en présence d'un catalyseur au nickel (Ni) et d'un réducteur de zinc pour insérer du bore dans la liaison C-O. La réactivité subséquente a affecté la substitution oxygène-azote pour rationaliser la préparation de composés bioactifs plus largement. À l'aide d'études mécanistes, l'équipe a révélé une voie de clivage puis de rebond via une catalyse en tandem zinc/nickel.

fractions d'éther

Les fractions éther se trouvent couramment dans les matières premières et les produits chimiques fins; par exemple, les éthers cycliques sont répandus dans une gamme de molécules biologiquement importantes, y compris les médicaments, agrochimiques et produits naturels. Les éthers agissent également comme des lieurs structuraux efficaces pour protéger les groupes dans la synthèse organique en raison de leur grande stabilité chimique vis-à-vis des acides, socles, réducteurs et oxydants. Une méthode douce qui modifie directement une fraction en remplaçant l'oxygène ou en insérant un atome intermédiaire dans la liaison C-O peut commodément introduire un nouveau groupe fonctionnel dans un échafaudage existant dans une étape stratégiquement importante. Les chimistes peuvent utiliser des éthers robustes comme substituts pour des groupes chimiques plus sensibles qui peuvent être installés plus tard. Lyu et al. ont été inspirés par les progrès récents de la chimie du borylène pour fonctionnaliser les liaisons éther en insérant une espèce borylène active.

Clivage des liaisons éther alkylique

Classiquement, les liaisons alkyléther peuvent être clivées dans des conditions difficiles et fortement acides. Pour établir une méthode pratique dans ce travail, Lyu et al. cherché à éviter les réducteurs forts, catalyseurs coûteux et conditions de réaction forcée. L'étude a donc commencé avec 2, 3-dihydrobenzofurane comme sous-état éther modèle et dibromomésitylborane (MesBBr 2 ) comme réactif au bore. Le groupe volumineux empêchait la dimérisation des espèces de bore réduites pour améliorer la stabilité du produit d'insertion de bore pour l'isolement. Le catalyseur combiné au nickel et à la poudre de zinc était le plus efficace. L'équipe a finalement obtenu le produit d'insertion de bore souhaité 2H-benzoxaborine (marqué 3a) avec un rendement de 90 % dans une solution de toluène à 60 degrés Celsius. La voie de réaction était radicalement différente; ils ont utilisé un complexe de Ni (II) tétraédrique stable à l'air (molécule de Cat 1) et ont confirmé sa structure par cristallographie aux rayons X pour mettre en évidence sa supériorité sur d'autres précatalyseurs de Ni ou d'autres métaux. En l'absence de Cat1, ils ont noté un rendement inférieur à 1 pour cent de 2H-benzoxaborine et un intermédiaire de bromure d'alkyle à ouverture de cycle (abrégé en 4a) pour se former avec un rendement élevé. D'autres complexes de nickel ont également donné le produit souhaité, bien qu'avec un rendement beaucoup plus faible. Lyu et al. a noté une efficacité similaire en utilisant un catalyseur au nickel généré in situ (en abrégé L1). Compte tenu du rôle critique du catalyseur au nickel, l'équipe a également examiné d'autres ligands à base d'azote. Les ligands monodentés ont mieux fonctionné que les ligands bidentés (marqués L1 à L7 et comparés à L8 à L12). Par exemple, La 3-méthylpyridine (L5) a présenté une réactivité légèrement inférieure, tandis que la plupart des autres monopyridines (L2, L3, L4 et L6) ainsi que l'oxazoline (en abrégé L7) étaient comparativement moins efficaces. Ils ont également utilisé de la poudre de zinc comme catalyseur essentiel et ont noté la progression de la réaction d'insertion du bore à une faible vitesse de réaction à température ambiante.

Lyu et al. examiné la portée de l'éther pour la réaction d'insertion du bore. Par exemple, une plage de 2 substitués, 3-dihydrobenzofuranes réagis avec MesBBr 2 (dibromomésitylborane) en douceur pour former les produits d'insertion de bore souhaités avec des rendements bons à excellents. Par exemple, des substrats porteurs d'halogènes dont le fluor (F), le chlore (Cl) et le brome (Br) ont subi des couplages croisés catalysés au nickel pour former des 2H-benzoxaborines (marquées 3e à 3g) avec un rendement supérieur à 70 %. Parmi une myriade de molécules ainsi formées, l'équipe a noté la tolérance des fragments boronate de pinacol et éther de silyle au cours de cette réaction. D'autres expériences de contrôle montreront comment le chlorure d'alkyle primaire est entièrement compatible, tandis que le bromure d'alkyle primaire était partiellement compatible dans les conditions de réaction. En outre, le fluorure d'alkyle primaire n'a pas été toléré en raison de ses fortes interactions bore-fluorure. Lyu et al. puis dérivé des substrats complexes à partir de produits naturels terpéniques qui ont subi en douceur la réaction d'insertion du bore et ont livré les produits souhaités en trois fois ou plus. En outre, le tétrahydrofurane a également donné le produit d'insertion monobore attendu (étiqueté 3ab) avec un rendement de 69 pour cent. Lorsque l'équipe a utilisé le 3-phényl-tétrahydrofurane asymétrique comme partenaire de couplage, l'insertion du bore s'est produite de manière régiosélective dans la position la moins volumineuse pour indiquer l'influence des stériques.

Insertion de bore dans des molécules plus complexes.

Lyu et al. insertion supplémentaire de bore dans des oxétanes plus tendus, également, pour fournir une entrée aux oxaborolanes à cinq chaînons (étiquetés 3ai à 3aj). La sélectivité compromise a entraîné des produits secondaires linéaires. Du point de vue de la praticité synthétique, l'équipe a montré comment la liaison B-Mes (bore-mésityle) pouvait facilement subir une hydrolyse en un seul récipient via l'ajout d'eau dans du méthanol pour fournir les produits de boronate d'hydroxyle correspondants qui sont plus stables dans l'air. Les scientifiques ont fonctionnalisé des boronates cycliques à partir de 2 facilement disponibles, 3-dihydrobenzofuranes en une seule étape pour développer des analogues d'un médicament antifongique approuvé connu sous le nom de tavaborole et crisaborole, un médicament approuvé pour traiter la dermatite.

Autres réactions

Le fragment bore dans les produits d'insertion pourrait également être commodément converti en divers autres groupes fonctionnels. Par exemple, l'équipe a pu traiter le produit brut (3a) 2H-benzoxaborine, avec du peroxyde d'hydrogène pour obtenir 1, 2-tyrosol (6a) avec un excellent rendement. Le couplage Suzuki-Miyaura de la molécule 3a avec le bromo-benzène a formé efficacement l'o-phénéthylphénol (étiqueté 7a). La méthode a également permis des réactions d'expansion de cycle à un carbone efficaces et a fourni une expansion de cycle à rétention de bore. Lors des expérimentations, la nature du groupe alkyle dans la réaction de couplage et le rôle du catalyseur au nickel ont été essentiels pour comprendre les étapes ultérieures de la formation de liaisons carbone-bore.

Perspectives

De cette façon, Hairong Lyu et ses collègues ont démontré une méthode d'insertion du bore dans les liaisons éther alkylique sous la catalyse du nickel et du zinc. Étant donné que les éthers sont des sous-états facilement disponibles et robustes, la méthode d'insertion de bore peut également rationaliser la synthèse de molécules cibles complexes en minimisant les manipulations de groupes fonctionnels ou en protégeant les utilisations des groupes. Le mode de réaction distinct révélé par les études mécanistes peut avoir des implications sur les réactions de catalyse en tandem acide de Lewis/métal de transition qui dépassent ce travail.

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