Des scientifiques de l'Université du Wisconsin-Madison ont mis au point un moyen d'utiliser la propre machinerie de recyclage d'une cellule pour détruire les protéines pathogènes, une technologie qui pourrait produire des types de médicaments entièrement nouveaux.

Certains cancers, par exemple, sont associés à des protéines anormales ou à un excès de protéines normalement inoffensives. En les éliminant, les chercheurs croient qu'ils peuvent traiter la cause sous-jacente de la maladie et rétablir un équilibre sain dans les cellules.

La nouvelle technique s'appuie sur une stratégie antérieure des chercheurs et des sociétés pharmaceutiques pour éliminer les protéines résidant à l'intérieur d'une cellule, et se développe sur ce système pour inclure des protéines à l'extérieur ou à la surface des cellules du foie.

"Autrefois, développer un nouveau médicament, nous avions souvent besoin de trouver une molécule qui se liait à la protéine d'intérêt et modifiait également la fonction de la protéine. Mais il existe de nombreuses protéines potentielles associées à des maladies dont vous ne pouvez pas bloquer la fonction facilement, " dit Weiping Tang, un professeur de pharmacie et de chimie à l'Université du Wisconsin-Madison qui a dirigé la nouvelle recherche. "Avec la stratégie ciblée de dégradation des protéines, nous pouvons nous attaquer à bon nombre de ces protéines. »

Soie, avec des collègues de la UW-Madison School of Pharmacy, a démontré la nouvelle méthode dans des expériences de validation de principe sur des cellules hépatiques cultivées en laboratoire. Ils ont pu neutraliser de multiples protéines extracellulaires, y compris EGFR, une protéine associée au cancer. Les scientifiques ont publié leurs conclusions le 4 mars dans la revue ACS Science centrale .

La technologie fonctionne un peu comme le système de collecte des ordures d'une ville. Les anticorps attachent des étiquettes pour la destruction à des protéines spécifiques, en les marquant comme indésirables. Une protéine navette sur la cellule hépatique, servant comme une sorte de camion à ordures, reconnaît ces marqueurs, engloutit la protéine, et le transporte jusqu'au compartiment de digestion des protéines de la cellule, qui décompose la protéine en parties réutilisables.

De nombreux chercheurs au cours des dernières années, dont le groupe Tang, ont développé des outils pour cibler sélectivement pour la destruction certaines protéines cellulaires présentes à l'intérieur des cellules, nommés PROTAC. Plusieurs médicaments à base de PROTAC sont actuellement en essais cliniques pour traiter plusieurs cancers.

Le laboratoire Tang étend maintenant la portée des cibles à des protéines supplémentaires trouvées à l'extérieur ou à la surface de la cellule hépatique. Ils se sont tournés vers le lysosome, un compartiment de la cellule qui digère et détruit toutes sortes de matériaux, y compris ce que la cellule engloutit de l'extérieur. Puisque le foie est le principal organe qui décompose les protéines dans le corps, c'est un tissu idéal pour dégrader sélectivement les protéines indésirables.

Pour accéder au lysosome, les chercheurs se sont appuyés sur une navette de lysosome nommée ASGPR. La navette se trouve principalement à la surface des cellules hépatiques. Il reconnaît certains sucres sur les protéines et livre les protéines au lysosome pour la digestion.

Pour aider à encourager l'ASGPR à reconnaître et à aider à détruire les protéines pathogènes, les chercheurs dans des études antérieures ont appris qu'ils pouvaient attacher trois sucres spécifiques aux protéines. Mais ils devaient d'abord trouver comment s'y prendre pour les attacher aux protéines qu'ils voulaient éliminer.

Le groupe de Tang s'est concentré sur les anticorps, qui sont des candidats idéaux car ils reconnaissent et se lient à des protéines spécifiques. L'équipe a attaché l'étiquette sucrée qui activerait l'ASGPR à un anticorps qui traquerait les protéines spécifiques qu'ils espéraient détruire. De cette façon, les scientifiques pourraient transporter la protéine vers le lysosome des cellules hépatiques avec ce système de collecte de déchets hautement ciblé.

Ils ont testé leur technologie contre plusieurs protéines, y compris EGFR, que les tumeurs produisent en excès. En attachant l'étiquette sucrée à un anticorps EGFR, les scientifiques ont pu épuiser une quantité importante de protéines qui s'accumulaient autrement à l'extérieur des cellules hépatiques cancéreuses cultivées en laboratoire.

Le laboratoire de Tang travaille maintenant à affiner la méthode ASGPR en la rendant plus efficace, et d'étendre la stratégie de destruction des protéines à la surface d'autres types de cellules. Ils souhaitent également collaborer avec d'autres chercheurs pour les aider à tester l'élimination d'un plus large éventail de protéines associées à la maladie.

"Je crois qu'il y a un grand avenir devant nous, mais nous devons investir nos ressources et notre temps pour étudier plus avant la stratégie de dégradation des protéines, " dit Tang.