Imaginez que vous essayez de lancer une cible alors que le jeu de fléchettes est enfoui dans une boîte froissée. C'est le défi auquel sont confrontés les scientifiques qui travaillent à la fabrication de nouveaux médicaments pour certaines maladies « incontrôlables », y compris un type de cancer du sein métastatique.

Les scientifiques qualifient les maladies de non médicamenteuses lorsque leurs cibles se trouvent sur une molécule de protéine qui se replie vers l'intérieur, ou d'une manière qui protège le site actif des traitements potentiels.

En abordant ce problème de protéines non médicamenteuses, une équipe de scientifiques de Scripps Research a inventé un outil qui contourne complètement les protéines gênantes, et modifie au contraire les éléments impliqués dans leur construction et leur régulation. Ce nouvel outil, appelé Chem-CLIP-Fragment Mapping, se concentre sur l'ARN, des molécules qui lisent les gènes et aident à construire des protéines, entre autres devoirs.

Les ARN n'ont pas été considérés comme des cibles médicamenteuses jusqu'à récemment, en raison de défis qui incluent une existence de courte durée, forme variable, et un éventail limité de blocs de construction. Le nouvel outil de découverte de médicaments à ARN, décrit dans le numéro de lundi du Actes de l'Académie nationale des sciences , relève ces défis et d'autres pour permettre à la fois la découverte et l'optimisation rapides de composés ciblant l'ARN, dit le chimiste Matthew Disney, Doctorat., de Scripps Research, Floride.

« Cela nous permet de résoudre des problèmes de reconnaissance moléculaire très difficiles pour nous permettre de fabriquer des médicaments phares dans de multiples indications, ", dit Disney. "Cela ouvre un grand potentiel pour redéfinir ce qui est vraiment 'drogue'."

Disney et premier auteur Blessy Suresh, un étudiant diplômé dans son laboratoire, démontrer la puissance de l'outil en identifiant un composé médicinal qui agit sur une cible importante du cancer du sein. Leur article, "Une approche générale basée sur les fragments pour identifier et optimiser les ligands bioactifs ciblant l'ARN, " a été écrit en collaboration avec le chimiste de recherche Scripps Christopher Parker, doctorat

Le système adapte une avancée récente dans la découverte de médicaments ciblant les protéines qui utilise des liaisons faiblement, fragments chimiques semblables à des médicaments pour révéler des modèles prometteurs. Ici, les fragments sont « fonctionnalisés, " ou complété par des tags et des modules photosensibles, permettant de les voir et de les identifier, une stratégie de ciblage des protéines développée à l'origine par Parker en tant que stagiaire postdoctoral dans le laboratoire du biochimiste de Scripps Research Benjamin Cravatt, doctorat La clé de l'utilisation du système avec l'ARN réside dans les technologies et les bases de données construites dans le laboratoire Disney sur une décennie.

"C'est ce qu'est Scripps Research, nous développons des outils, " dit Parker, maintenant professeur assistant à Scripps Research, Floride. "Notre environnement collaboratif nous permet de le faire."

Le système Chem-CLIP-Frag-Map accélère l'effort de découverte de médicaments car il révèle de multiples opportunités de liaison, et donc modifier, les cibles ARN, Disney explique. Cela aide les scientifiques à concevoir et à optimiser les médicaments potentiels pour se lier plus étroitement, sois plus précis, et moins susceptible d'avoir des effets secondaires non ciblés, dès le début, gagner du temps.

"Ces deux choses se lient de manière coopérative, et ainsi le tout vaut mieux que les parties, ", dit Disney.

Pour leur étude de preuve de concept, l'équipe Scripps Research a utilisé l'outil Chem-CLIP-Frag-Map pour trouver des composés pour le microARN-21, un ARN clé impliqué dans le cancer du sein triple négatif, un type agressif de cancer du sein qui manque de traitements ciblés avec précision.

"Le système nous a aidés à optimiser les fragments pour concevoir des complexes bioactifs avec une sélectivité et une puissance supérieures par rapport aux fragments de départ, " dit Suresh. " Nous avons pu cribler 460 sondes basées sur des fragments en quelques heures seulement. Cette méthode de criblage peut être facilement étendue à un format beaucoup plus haut débit. »

L'outil Chem-CLIP-Frag-Map utilise un module sensible à la lumière appelé groupe diazirine qui se réticule de manière covalente à l'ARN avec une exposition à la lumière UV.

"Il s'agit d'un produit chimique qui a une faible attraction de type aimant pour d'autres molécules voisines. Ainsi, lorsqu'il est placé à proximité de protéines associées à la maladie, ou maintenant les ARN, il peut ainsi se lier à eux, révélant la forme qu'un médicament devrait prendre pour se lier à cette protéine ou ARN associé à la maladie, ", explique Disney.

La plupart des personnes diagnostiquées avec un cancer du sein répondent à une médecine de précision, tels que ceux qui agissent sur les hormones œstrogènes ou progestérone, ou ceux qui ciblent une protéine appelée HER2. Les personnes dont le cancer ne correspond à aucune de ces catégories sont qualifiées de « triple négatif ». Le cancer du sein triple négatif affecte 10 à 15 pour cent de toutes les personnes diagnostiquées avec un cancer du sein. Les cancers du sein triple négatif ont tendance à être plus agressifs, et ont un pire pronostic, car certaines protéines clés ont été jugées non médicamenteuses.

Le nouvel outil de découverte de médicaments montre que l'undrugability ne doit pas nécessairement mettre fin à la recherche de traitements de précision, dit Disney.

"Pour chaque protéine codée dans l'ADN humain, il existe 75 ou 80 types d'ARN codés, ce nouvel outil offre donc un grand espoir pour pratiquement toutes les maladies désormais considérées comme ' y compris le cancer du sein triple négatif, ", dit Disney.