Une équipe dirigée par des scientifiques de Scripps Research a développé une approche théorique qui pourrait faciliter le processus de fabrication très complexe, molécules compactes.

De telles molécules se trouvent souvent dans les plantes et autres organismes, et nombre d'entre eux sont considérés comme des points de départ souhaitables pour le développement de nouveaux médicaments potentiels. Mais ils ont également tendance à être très difficiles à construire et à modifier en laboratoire pour les chimistes, un processus appelé synthèse.

L'équipe a utilisé la modélisation informatique et un cadre théorique centré sur le concept de "densité d'information" pour éclairer les principes de chimie qui sous-tendent leur synthèse historique de 2019 de la molécule bilobalide, qui est produit dans les feuilles du ginkgo, Ginkgo biloba. Le bilobalide est une molécule particulièrement complexe et compacte qui s'est révélée prometteuse en tant que médicament neurologique ou psychiatrique potentiel.

Les scientifiques pensent que les fruits théoriques de leur nouvelle étude, publié dans le Journal de l'American Chemical Society , permettra aux chimistes de concevoir des synthèses plus efficaces de ces molécules naturelles difficiles, ouvrant potentiellement un nouveau domaine de composés puissamment bioactifs pour le développement de médicaments et d'autres produits.

"Lorsque nous avons initialement réalisé notre synthèse de bilobalide, nous suivions essentiellement notre intuition, mais dans cette nouvelle étude, nous avons creusé pour comprendre comment fonctionne réellement la chimie et développé des principes qui, selon nous, peuvent être appliqués à d'autres défis de la synthèse organique, " dit Ryan Shenvi, Doctorat., professeur de chimie à Scripps Research et auteur principal de l'étude.

Créer un composé naturel précieux

Bilobalide - qui a évolué dans le ginkgo, susceptible de protéger ses feuilles des insectes - bloque un récepteur des cellules nerveuses des insectes appelé RDL. Le fait que la molécule tue les insectes mais semble tout à fait sûre chez les mammifères et se dissipe rapidement dans l'environnement a suscité un intérêt pour la protection sûre des cultures.

Le bilobalide est très prometteur pour un usage médicinal, avec des preuves qu'il est relativement sûr pour les humains. Il bloque les récepteurs des cellules cérébrales humaines appelés récepteurs GABAA, qui sont des cousins ​​évolutifs des récepteurs RDL des insectes. Une étude intrigante de 2007 a révélé que le composé pouvait inverser les déficits cognitifs et de mémoire chez les souris atteintes d'une maladie neurologique modélisant le syndrome de Down humain, tandis que d'autres études ont suggéré qu'il pourrait protéger les cellules du cerveau contre certains types de dommages.

Bien que le bilobalide naturel soit synthétisé par des enzymes spécialisées dans les cellules du ginkgo, les chimistes aimeraient pouvoir le faire en laboratoire avec des techniques de chimie organique. De cette façon, ils pourraient obtenir de grandes quantités du composé et le modifier pour explorer et optimiser ses propriétés.

Mais la synthèse du bilobalide a toujours été un enjeu majeur pour les scientifiques, parce que la molécule emballe un ensemble relativement complexe d'atomes, y compris huit oxygènes réactifs, dans une structure chimique étrange et très compacte. S'ils pouvaient surmonter ce défi, les chimistes auraient un moyen de fabriquer des molécules d'une valeur potentiellement énorme.

« Quand vous avez une complexité condensée à ce point, vous commencez à voir des propriétés émergentes intéressantes, " dit Shenvi.

La « densité de l'information » apporte une compréhension approfondie

Dans l'étude, Shenvi et ses collègues ont évalué leur synthèse en 11 étapes du bilobalide, réalisé en 2019, ainsi que deux synthèses de bilobalide plus longues qui avaient été publiées précédemment.

Avec l'aide de la modélisation informatique du collaborateur Kendall Houk, Doctorat., la chaire de recherche distinguée Saul Winstein en chimie organique à l'UCLA, et une théorie formelle du « contenu d'information moléculaire » publiée en 2016 par le chercheur allemand Thomas Böttcher, ils ont développé un concept de "densité de l'information" - essentiellement, complexité divisée par le volume moléculaire et utilisé pour analyser les synthèses de bilobalide.

Leur analyse a montré que le bilobalide, même par rapport à d'autres dérivés naturels, molécules compactes et biologiquement actives, a une densité d'information très élevée, et que son contenu en information provient principalement de ses atomes d'oxygène et de son squelette carboné asymétrique.

Le travail a révélé que la synthèse du bilobalide par le laboratoire Shenvi était efficace en raison du couplage de fragments - fusionnant des molécules déjà complexes contenant de l'oxygène - puis en apportant des modifications minutieuses pour surmonter les propriétés émergentes inhabituelles du système.

Les principes de chimie que l'équipe a développés donnent un sens à leur synthèse de bilobalide et à sa plus grande efficacité par rapport aux synthèses précédentes, mais sont également applicables à de nombreux autres problèmes non résolus impliquant la synthèse de molécules naturelles, disent les chercheurs.

Dans le cadre des travaux, co-auteur Stefano Forli, Doctorat., a écrit un script informatique dans le langage de codage Python pour automatiser le calcul de l'information moléculaire, qui peut être autrement laborieux, à raison de plus de 100, 000 molécules par minute. (Le script est disponible en téléchargement.) Forli est professeur adjoint au département de biologie structurelle et computationnelle intégrative de Scripps Research.

L'enquêteur collaborateur Marisa Roberto, Doctorat., professeur au Département de médecine moléculaire de Scripps Research, étudié l'activité du bilobalide et d'une autre molécule riche en informations, jiadifénolide, que l'équipe de Shenvi a également récemment synthétisée. Dans les études sur les rongeurs, elle a découvert que le bilobalide et le jiadifénolide étaient prometteurs en tant que bloqueurs du GABAA relativement puissants et sûrs, suggérant le potentiel d'être traduit en médicaments pour les troubles psychiatriques impliquant une activité GABAA anormale.

"Le système GABA est considérablement modifié dans les troubles neuropsychiatriques tels que l'alcoolisme et d'autres formes de dépendance, pour lesquels l'un ou les deux de ces composés pourraient un jour s'avérer utiles, " dit Roberto.