Des chercheurs du MIT ont découvert la structure d'une enzyme inhabituelle que certains microbes utilisent pour décomposer un composant du collagène dans l'intestin humain. Crédit :Christine Daniloff, MIT
Les chimistes du MIT et de l'Université Harvard ont découvert la structure d'une enzyme bactérienne inhabituelle qui peut décomposer un acide aminé présent dans le collagène, qui est la protéine la plus abondante dans le corps humain.
L'enzyme, connu sous le nom d'hydroxy-L-proline déshydratase (HypD), a été trouvé dans quelques centaines d'espèces de bactéries qui vivent dans l'intestin humain, comprenant Clostridioides difficile . L'enzyme effectue une nouvelle réaction chimique qui démantèle l'hydroxy-L-proline, la molécule qui donne au collagène sa dureté, structure à triple hélice.
Maintenant que les chercheurs connaissent la structure de l'enzyme, ils peuvent essayer de développer des médicaments qui l'inhibent. Un tel médicament pourrait être utile dans le traitement C. difficile infections, qui sont résistants à de nombreux antibiotiques existants.
"C'est très excitant parce que cette enzyme n'existe pas chez l'homme, cela pourrait donc être une cible potentielle, " dit Catherine Drennan, un professeur de chimie et de biologie au MIT et un chercheur du Howard Hughes Medical Institute. "Si vous pouviez potentiellement inhiber cette enzyme, cela pourrait être un antibiotique unique."
Drennan et Emily Balskus, professeur de chimie et de biologie chimique à l'Université Harvard, sont les auteurs principaux de l'étude, qui paraît aujourd'hui dans la revue eLife . Lindsey Backman, étudiante diplômée du MIT, et Yolanda Huang, ancienne étudiante diplômée de Harvard, sont les principaux auteurs de l'étude.
Une réaction difficile
L'enzyme HypD fait partie d'une grande famille de protéines appelées enzymes à radicaux glycyles. Ces enzymes fonctionnent de manière inhabituelle, en transformant une molécule de glycine, l'acide aminé le plus simple, en un radical – une molécule qui a un électron non apparié. Parce que les radicaux sont très instables et réactifs, ils peuvent être utilisés comme cofacteurs, qui sont des molécules qui aident à conduire une réaction chimique qui serait autrement difficile à réaliser.
Ces enzymes fonctionnent mieux dans des environnements qui n'ont pas beaucoup d'oxygène, comme l'intestin humain. Le Projet Microbiome Humain, qui a séquencé des milliers de gènes bactériens d'espèces trouvées dans l'intestin humain, a donné plusieurs types différents d'enzymes à radicaux glycyles, y compris HypD.
Dans une étude précédente, Balskus et des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard ont découvert que HypD peut décomposer l'hydroxy-L-proline en un précurseur de la proline, l'un des acides aminés essentiels, en éliminant la modification hydroxy sous forme de molécule d'eau. Ces bactéries peuvent finalement utiliser la proline pour générer de l'ATP, une molécule que les cellules utilisent pour stocker de l'énergie, par un processus appelé fermentation d'acides aminés.
HypD a été trouvé dans environ 360 espèces de bactéries qui vivent dans l'intestin humain, et dans cette étude, Drennan et ses collègues ont utilisé la cristallographie aux rayons X pour analyser la structure de la version de HypD trouvée dans C. difficile . En 2011, cette espèce de bactérie était responsable d'environ un demi-million d'infections et 29, 000 morts aux États-Unis.
Les chercheurs ont pu déterminer quelle région de la protéine forme le « site actif, " c'est là que la réaction se produit. Une fois que l'hydroxy-L-proline se lie au site actif, une molécule de glycine voisine forme un radical glycyle qui peut transmettre ce radical à l'hydroxy-L-proline, conduisant à l'élimination du groupe hydroxy.
L'élimination d'un groupe hydroxy est généralement une réaction difficile qui nécessite une grande quantité d'énergie.
"En transférant un radical à l'hydroxy-L-proline, il abaisse la barrière énergétique et permet à cette réaction de se produire assez rapidement, " dit Backman. " Il n'y a aucune autre enzyme connue qui peut effectuer ce genre de chimie. "
Nouvelle cible médicamenteuse
Il semble qu'une fois que les bactéries effectuent cette réaction, ils détournent la proline dans leurs propres voies métaboliques pour les aider à se développer. Par conséquent, bloquer cette enzyme pourrait ralentir la croissance de la bactérie. Cela pourrait être un avantage pour contrôler C. difficile , qui existe souvent en petit nombre dans l'intestin humain, mais peut causer des maladies si la population devient trop importante. Cela se produit parfois après un traitement antibiotique qui élimine d'autres espèces et permet C. difficile de proliférer.
" C. difficile peut être dans votre intestin sans causer de problèmes - c'est quand vous en avez trop par rapport à d'autres bactéries que cela devient plus problématique, " dit Drennan. " Alors, l'idée est qu'en ciblant cette enzyme, vous pourriez limiter les ressources de C. difficile , sans nécessairement le tuer."
Les chercheurs espèrent maintenant commencer à concevoir des candidats-médicaments qui pourraient inhiber l'HypD, en ciblant les éléments de la structure protéique qui apparaissent comme les plus importants dans l'accomplissement de sa fonction.