En utilisant la cryomicroscopie électronique, Le laboratoire de Furukawa a compilé une image 3D détaillant la disposition exacte des protéines qui façonnent chaque pore CALHM. Sur la photo :CALHM1 vu de côté, de l'extérieur de la cellule (extracellulaire), et de l'intérieur de la cellule (cytoplasme). Crédit :Laboratoire Furukawa/CSHL, 2020
De nombreuses cellules sont couvertes de mystérieux grands trous, pores qui ont été associés au sens du goût ainsi qu'à la maladie d'Alzheimer, dépression, et même l'asthme. Connaître la structure de ces trous variés aidera les chercheurs à mieux comprendre cette gamme d'associations et fournira un modèle pour le développement de nouvelles thérapies.
"L'un des plus récemment découverts de ces "grands trous" est appelé modulateurs de l'homéostasie du calcium (CALHM), " a déclaré le professeur Furukawa du laboratoire Cold Spring Harbor. " Ce sont essentiellement des pores à la surface de certaines cellules telles que les neurones, " qui laissent entrer et sortir diverses molécules de la cellule.
Comme décrit récemment dans Nature Biologie structurale et moléculaire , des chercheurs du laboratoire de Furukawa ont présenté la structure détaillée de deux CALHM et leur fonctionnement.
"Si vous avez de gros trous dans les cellules, on pourrait penser que les cellules éclateraient ou rétréciraient, " a déclaré Johanna Syrjanen, un chercheur postdoctoral qui a aidé à diriger la recherche. Cependant, elle a ajouté, les cellules avec des pores fonctionnels "restent tout à fait heureuses telles qu'elles sont".
Cela suggère que ces pores sont importants pour maintenir la santé des cellules. Pour enquêter sur cela, les chercheurs ont étudié deux types de pores. Le pore CALHM1 est impliqué dans la détection des goûts amers ou sucrés, et même ce cinquième goût savoureux connu sous le nom d'umami. Ce pore est également impliqué dans le contrôle des voies respiratoires dans vos poumons, ce qui l'implique dans l'asthme. En outre, des mutations dans les gènes qui façonnent CALHM1 ont été associées à la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs ont également étudié un autre pore, CALHM2 qui pourrait être impliqué dans la dépression. A leur grande surprise, ils ont constaté que CALHM2 a une taille de pores beaucoup plus grande par rapport à CALHM1.
Après avoir obtenu des informations structurelles cruciales du laboratoire de Furukawa au CSHL, Le laboratoire de Stephen Tucker à l'Université d'Oxford a effectué des simulations pour comprendre comment les pores maintiennent les choses à l'intérieur d'une cellule avec des trous aussi grands que CALHM2. Ils ont découvert des acides gras à l'intérieur des pores de CALHM qui fonctionnent un peu comme une membrane. Crédit :Furukawa lab/CSHL et S. Rao &S. J. Tucker
"Vraisemblablement, l'ouverture et la fermeture de ces pores sont étroitement régulées d'une manière ou d'une autre, " a déclaré Syrjanen. Cette ouverture et cette fermeture pourraient être la clé de la façon dont les pores influencent le goût ou sont associés à la maladie. Pour donner un sens à cela, "nous devons d'abord pouvoir les visualiser et utiliser ces informations comme guide pour d'autres expériences, " elle a expliqué.
Pour visualiser la structure de CALHM1 et CALHM2, Le laboratoire de Furukawa utilisait la cryomicroscopie électronique, qui tire un électron puissant à travers un spécimen rapidement congelé pour obtenir des images. Ils composent ensuite soigneusement les images dans diverses orientations dans un modèle 3D qui met en évidence les détails finis de la structure de chaque pore.
« Nous avons fourni à la science le premier plan de ces pores pour concevoir des composés thérapeutiques, " a déclaré Furukawa. " L'espoir est que de tels composés pourraient être efficaces dans le traitement de maladies et de troubles comme la maladie d'Alzheimer et la dépression, et potentiellement dans l'asthme."
