Dérivés du vésamicol, dans lequel des chaînes alkyles de longueurs de chaîne variables ont été introduites entre un cycle pipérazine et un cycle benzénique, ont été synthétisés et évalués. Le criblage de l'affinité de liaison de ces dérivés du vésamicol pour le récepteur sigma-1 a été réalisé. La sonde marquée à l'iode radioactif [I-125]2-(4-(3-(4-iodophényl)propyl)pipérazin-1-yl)cyclohexan-1-ol a été préparée et évaluée in vitro et in vivo. Crédit :Université de Kanazawa
Les récepteurs Sigma sont des protéines présentes principalement à la surface du réticulum endoplasmique (RE) de certaines cellules. Sigma-1 et sigma-2 sont les deux classes principales de ces récepteurs. Le récepteur sigma-1 est impliqué dans les troubles neurologiques et certains types de cancer. Pour mieux comprendre comment le récepteur est impliqué dans la maladie et si les médicaments développés pour le cibler fonctionnent, il est important de pouvoir tracer avec précision le récepteur sigma-1. Des chercheurs de l'Université de Kanazawa ont développé une sonde, qui peut identifier et se verrouiller sur le récepteur sigma-1.
L'équipe de recherche dirigée par Kazuma Ogawa avait déjà développé des molécules avec un tel potentiel de liaison. Cependant, après analyse détaillée de la structure du récepteur sigma-1, ils ont réalisé que l'extension de la longueur de ces molécules augmenterait encore leur affinité de liaison. L'équipe a donc créé des molécules de longueurs variables et a trouvé une sonde qui se liait exceptionnellement bien au récepteur. Pour mesurer et cartographier les récepteurs sigma par imagerie nucléaire, de l'iode radiomarqué a été introduit dans la sonde. La structure créée par la suite s'est liée aux récepteurs sigma-1 et sigma-2.
Les récepteurs sigma-1 et sigma-2 étant impliqués dans le cancer de la prostate, l'équipe a ensuite testé les effets de leur nouvelle sonde moléculaire sur les cellules cancéreuses de la prostate. Ces cellules ont des récepteurs sigma et donc toute sonde avec une affinité élevée s'y attachera et entrera dans la cellule. Comme prévu, le signal de sonde provenant de l'intérieur de la cellule était élevé. Lorsque l'halopéridol, un médicament spécifique du récepteur sigma-1, a été ajouté au mélange, ce signal a chuté, suggérant une compétition entre les deux.
Pour enfin évaluer l'affinité de la sonde pour différents tissus de l'organisme, des souris atteintes de tumeurs prostatiques ont été utilisées. Alors que la sonde pénétrait et restait facilement dans les tumeurs, sa présence dans les muscles et le sang était moindre. La sonde était ainsi hautement spécifique pour les tissus avec la présence de récepteurs sigma.
Cette étude rapporte une sonde sophistiquée qui se lie mieux aux récepteurs sigma-1 que les sondes précédentes développées. Ceci, couplé à sa capacité à échapper aux tissus non spécifiques, est une avancée prometteuse dans l'étude des changements induits dans le récepteur sigma-1 dans divers troubles. La sonde peut également être utilisée lors du développement de médicaments contre le récepteur sigma-1 pour comparer les affinités de liaison de ces médicaments. "Ces résultats fournissent des informations utiles pour le développement de sondes d'imagerie du récepteur sigma-1, " concluent les chercheurs.
