Les chercheurs du Lineberger Comprehensive Cancer Center de l'Université de Caroline du Nord ont découvert le mécanisme qui explique le fonctionnement d'un traitement expérimental contre le cancer, une découverte qui, selon eux, pourrait être importante pour la conception de nouvelles thérapies potentielles.

Dans la revue ACS Biologie Chimique , les chercheurs expliquent comment le composé expérimental ONC201 peut fonctionner dans les cellules cancéreuses. ONC201 est évalué dans plusieurs essais cliniques, mais les chercheurs ont rapporté que le mécanisme derrière son action n'était pas clair.

"Nous n'avons pas pu confirmer le mécanisme de ce médicament que d'autres avaient trouvé, " a déclaré Lee M. Graves de l'UNC Lineberger, Doctorat., professeur au département de pharmacologie de la faculté de médecine de l'UNC. "Nous pensions qu'il y avait une autre cible, alors nous sommes allés le chercher."

ONC201, qui est développé par Oncoceutics Inc., a reçu la désignation accélérée par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de certains gliomes récurrents. Les chercheurs de l'UNC Lineberger ont également étudié les effets anti-tumorigènes potentiels de l'ONC201 dans les cellules cancéreuses de l'ovaire humain. Victoria Bae-Jump de l'UNC Lineberger, MARYLAND, Doctorat., professeur au Département d'obstétrique et de gynécologie de l'UNC, ont rapporté des données préliminaires lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research en avril qui ont montré que le composé réduisait la croissance des tumeurs ovariennes dans les modèles précliniques. Les données suggèrent qu'ONC201 pourrait être un nouveau traitement pour le cancer de l'ovaire. En outre, elle est impliquée dans un essai clinique de phase II pour étudier le composé comme traitement potentiel pour les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de type 2 au N.C. Cancer Hospital.

Pour mieux comprendre ce que le composé pourrait faire à l'intérieur des cellules, Graves et ses collègues ont travaillé avec de nouveaux "analogues chimiques" de l'ONC201 de la société Madera Therapeutics LLC. Ils ont fait une expérience - Graves a dit que cela s'apparentait à une "expédition de pêche" à l'intérieur des cellules - en utilisant les analogues chimiques comme appât. Ensuite, ils ont utilisé la chromatographie d'affinité et la spectrométrie de masse pour voir ce qu'ils avaient capturé avec les composés. Ils ont découvert les composés liés à une molécule connue sous le nom de molécule de protéase P caséinolytique mitochondriale humaine, ou ClpP.

"Nous avons montré que nos composés ne se lient pas seulement au ClpP, mais ils l'activaient, " il a dit.

Lorsqu'il est activé, ClpP est connu pour jouer un rôle dans les mitochondries. Appelé la "centrale de la cellule, " Les mitochondries aident à générer de l'énergie pour les cellules. Graves a déclaré que la molécule ClpP est une force destructrice dans les mitochondries - elle mâche des protéines. Les chercheurs se posent des questions sur la fonction de ClpP dans le cancer, mais ils pensent que cela peut entraîner une modification des activités énergétiques au sein des cellules.

"Il existe des preuves qu'il existe d'autres vulnérabilités métaboliques qui nécessitent les mitochondries d'une manière que nous ne comprenons pas complètement, mais en mettant les mitochondries hors service, nous donne une action sélective contre les cellules cancéreuses, ", a déclaré Graves.

Leur découverte diffère de ce que les scientifiques pensaient auparavant que le composé faisait dans les cellules cancéreuses - qu'il interférait avec l'activité du récepteur de la dopamine.

"Nous ne disons pas que ce n'est pas possible, mais nos données ne soutiennent pas le récepteur de la dopamine comme cible principale, ", a déclaré Graves.

La découverte n'élucide pas seulement le mécanisme d'Onc201 et des analogues de Madera associés, Graves a dit, mais il révèle également ClpP comme une nouvelle cible que les chercheurs pourraient essayer d'atteindre avec d'autres composés potentiels de traitement du cancer.

"Nous pensons qu'il va y avoir beaucoup d'intérêt à développer d'autres molécules anticancéreuses pour cibler la ClpP, " il a dit.