La capacité de réguler la biodistribution des produits thérapeutiques est une fonctionnalité hautement souhaitée qui peut limiter les effets secondaires de nombreux médicaments. Dans une nouvelle étude publiée dans Scientific Reports , Noah Joseph et une équipe de scientifiques en biotechnologie et en nanosciences en Israël, décrivent un agent à l'échelle nanométrique développé à partir d'un hybride origami couplé polymère-ADN capable de présenter une stabilité dans le sérum et une diffusion lente à travers les tissus.
En se couplant à des fragments de polyéthylène glycol via des interactions électrostatiques polyamines, l'équipe a noté une stabilité marquée des agents in vivo, où plus de 90 % des constituants ont maintenu leur intégrité structurelle pendant cinq jours après l'injection sous-cutanée.
Les résultats mettent en évidence les nanostructures hybrides polymère-ADN en tant qu'agents pharmacologiques viables pouvant entrer dans les technologies traditionnelles, y compris leur utilisation comme anticorps monoclonaux pour l'activité médicamenteuse.
De nombreux médicaments, y compris les petites molécules et les produits biologiques, fonctionnent systématiquement sans capacité innée de distribution et de fonction. Il s'agit de la principale force motrice des effets indésirables et d'un élément majeur de l'altération des facultés de nombreux nouveaux médicaments en cours d'essais cliniques et d'utilisation clinique.
Alors que de grands efforts ont été déployés au cours des dernières décennies pour parvenir à réguler l'activité des médicaments, à l'heure actuelle, les médicaments approuvés ne représentent qu'une petite fraction du véritable potentiel des mécanismes thérapeutiques des médicaments.
Les anticorps monoclonaux constituent une méthode pharmaceutique courante et éprouvée qui illustre ce défi. Les médicaments monoclonaux ont permis des traitements révolutionnaires pour des maladies jusqu'ici considérées comme presque incurables en oncologie, en immunologie et dans les maladies inflammatoires. L'origami d'ADN échafaudé est une méthode permettant de développer des nanostructures d'ADN et de faciliter la régulation spatiale précise et la fonctionnalité à l'échelle sub-nm.
Les propriétés uniques conviennent à divers domaines de recherche, ce qui en fait des agents thérapeutiques et diagnostiques de nouvelle génération. Diverses méthodes de fonctionnalisation de l'ADN par l'origami peuvent atteindre une complexité fonctionnelle plus élevée par rapport aux anticorps monoclonaux.
Dans cette nouvelle stratégie présentée par Joseph et ses collègues, l’équipe a facilité la régulation spatiale de l’activité des médicaments en couplant des agents nanométriques hybrides origami polymère-ADN. Ces conceptions peuvent être adaptées à plusieurs protéines cibles pour une variété de pathologies présentant une fonctionnalité thérapeutique étendue.
Dans ce travail, Joseph et ses collègues ont présenté une stratégie pour fournir des composants de médicaments thérapeutiques basés sur des composés nanométriques hybrides origami couplés polymère-ADN. En suivant les études habituelles de caractérisation de cinétique et de stabilité de plusieurs constructions d'origami d'ADN in vivo, les scientifiques ont sélectionné une nanostructure d'ADN optimale comme preuve de principe pour des applications thérapeutiques avec des effets anti-inflammatoires très puissants dans un modèle murin et dans des tumeurs humaines. Facteur de nécrose alpha.
Les expériences
Pour commencer l'étude de preuve de faisabilité, l'équipe de recherche a choisi trois nanostructures d'origami d'ADN différentes de masse similaire et les a analysées par électrophorèse sur gel pour déterminer la qualité globale. Ils ont utilisé la microscopie électronique à transmission avant et après le revêtement des nanostructures d'ADN avec du polyéthylène glycosylate-polylysine via des interactions amine et phosphate pour augmenter la masse d'ADN et augmenter leur attachement au polyéthylène glycosylate et assurer la stabilité des nanostructures d'ADN origami.
Les médicaments ayant une stabilité in vivo conviennent à la distribution et l'équipe a exploré cela en réalisant une imagerie en direct de souris traitées avec des nanostructures recouvertes de polymère administrées par voie sous-cutanée dans les articulations du genou ou par voie intrapéritonéale chez des souris.
Alors que la longue tige présentait une diffusion prolongée dans le temps, il était possible de combiner une diffusion plus lente avec une plus grande stabilité par voie sous-cutanée. Les scientifiques ont exploré la cinétique et la stabilité in vivo des résultats pour sélectionner les nanostructures de bâtonnets de polymère comme constituants efficaces pour les expériences médicamenteuses.
Les scientifiques ont étudié les nanostructures à longues tiges redessinées pour représenter les aptamères alpha du facteur de nécrose tumorale humaine et les ont ancrées uniformément sur les structures de surface. Joseph et ses collègues ont analysé la fonctionnalisation des structures d'origami d'ADN à longues tiges en utilisant l'électrophorèse sur gel d'agarose, la microscopie électronique à transmission et la microscopie à force atomique.
L'équipe a examiné la stabilité des constituants du sérum humain pendant 10 jours et a identifié son intégrité structurelle pour des études de biodistribution et in vivo.
Noah Joseph et l’équipe de recherche décrivent ainsi la cinétique in vivo de trois nanostructures d’ADN origami de formes différentes stabilisées par le polymère polyéthylène glycol-polylysine. Les scientifiques ont choisi le candidat optimal et fonctionnalisé les nanostructures à longs bâtonnets en attachant des aptamères alpha du facteur de nécrose tumorale humain pour cibler la protéine alpha du facteur de nécrose tumorale humain.
L’équipe de recherche décrit le potentiel thérapeutique des nanostructures d’origami d’ADN copolymère fonctionnalisé pour fonctionner dans des environnements biologiques complexes. Les résultats combinés mettent en évidence l'influence des nanostructures d'ADN en tant qu'agent thérapeutique important pour la médecine de précision et la fonctionnalité des agents thérapeutiques.
Plus d'informations : Noah Joseph et al, Biodistribution et fonction des nanostructures origami couplées polymère-ADN, Rapports scientifiques (2023). DOI : 10.1038/s41598-023-46351-1
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