Les médicaments à base de protéines doivent être transportés dans les cellules de manière à empêcher leur dégradation immédiate. Une nouvelle approche vise à garantir qu’ils restent intacts uniquement dans certaines cellules, comme les cellules cancéreuses. Dans une étude publiée dans la revue Angewandte Chemie International Edition , une équipe de recherche japonaise a introduit un nanotransporteur capable de « s'échapper » des endosomes avant que sa cargaison n'y soit détruite. Cette capacité à s'échapper n'est déclenchée qu'au sein des endosomes de certaines cellules tumorales.
L'absorption des nanoporteurs dans les cellules se produit par endocytose :lorsqu'un nanoporteur atterrit à la surface de la cellule, la membrane cellulaire se replie et l'enferme dans une bulle, appelée endosome, qui dérive ensuite vers l'intérieur de la cellule. Dans sa phase tardive, l'endosome fusionne avec des lysosomes contenant des enzymes, formant un endolysosome. Au sein de cette structure, les enzymes décomposent à la fois les matières du corps et les matières étrangères.
Un médicament à base de protéines ne peut devenir actif que s'il « échappe » à l'endolysosome avant d'être décomposé. C'est ce qu'on appelle « l'évasion endosomale ». Certains nanoporteurs peuvent ouvrir la membrane endo/lysosomale et avoir ainsi une capacité de fuite endosomale.
Dirigée par Kazunori Kataoka et Horacio Cabral, l'équipe vise à aller plus loin en produisant des nanoporteurs dont la fuite endosomale n'est déclenchée que lorsqu'ils pénètrent dans des cellules très spécifiques, comme les cellules tumorales. Cela protégerait les cellules saines. Les chercheurs exploitent le fait que différents types de cellules ont des activités enzymatiques endolysosomales très différentes. Par exemple, l'activité de la protéase cathepsine B (CTSB) est particulièrement élevée dans les cellules cancéreuses.
Avec l'utilisation de molécules spéciales de sonde de fluorescence, l'équipe de l'Université de Tokyo et de l'Institut de promotion industrielle de Kawasaki a d'abord étudié l'activité du CTSB et la dégradation des protéines dans les endosomes. Ils ont déterminé que dans les cellules cancéreuses dotées d’endosomes très acides, l’activité du CTSB est déjà très élevée dans leur phase précoce, bien avant que la dégradation des protéines ne s’accélère. Les chercheurs profitent de cette fenêtre temporelle en utilisant des nanoporteurs dont la capacité de fuite endosomale est déclenchée par le CTSB dans les cellules cancéreuses.
L'équipe a construit des nanoporteurs à base de poly(éthylène glycol) avec des groupes diaminoéthane capables de « déchirer » les membranes endo/lysosomales. À l’aide d’un lieur, ils ont ensuite attaché des anticorps pour servir de modèle à un médicament protéique. Le nanocarrier protège les "outils de déchirure" afin qu'ils soient initialement inactifs.
Le lieur est conçu pour être divisé par le CTSB dans les endolysosomes. Cela sépare la cargaison du transporteur, activant les outils de déchirement. Ils ouvrent la membrane endo/lysosomale et libèrent des anticorps intacts à l'intérieur des cellules, mais uniquement dans les cellules tumorales qui ont une activité CTSB endosomale élevée.
Cette méthode pourrait représenter une nouvelle stratégie pour la libération cellulaire spécifique de médicaments via des nanoporteurs sensibles aux stimuli avec une fuite endosomale contrôlée.
Plus d'informations : Pengwen Chen et al, Administration intracellulaire sélective d'anticorps dans des cellules cancéreuses avec des nanoporteurs détectant l'activité enzymatique endo/lysosomale, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202317817
Informations sur le journal : Angewandte Chemie International Edition
Fourni par Wiley
